エイズウイルスプロテアーゼ阻害剤の分子内アシル転位型プロドラッグの合成研究

艾滋病病毒蛋白酶抑制剂分子内酰基重排型前药的合成研究

• 批准号: 07772120
• 负责人: 木村 徹
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07772120/
• 关键词: エイズ; プロテアーゼ; プロドラッグ; 分子内転位反応; 可溶化

HIVプロテアーゼはアスパルチックプロテアーゼの一種で,疎水性アミノ酸を認識して切断する蛋白分解酵素である.よってこの阻害剤も疎水性アミノ酸をもとにデザインされており,脂溶性が高く水溶性が低いことが多い.我々の開発したHIVプロテアーゼ阻害剤も水溶性は低く,投与法が制限される.本研究ではHIVプロテアーゼ阻害剤の新しいタイプのプロドラッグを設計,合成し,その性質を検討したところ,水溶性を大幅に改善することができ,可溶化剤,吸収促進剤等を使用することなく良好な吸収を得た.分子内アシル転位反応を利用した新規プロドラッグは水溶性を大幅に改善することができ,さらに親化合物を生成する際に酵素の作用も不要であり,不必要な反応副成物も生成することがない.この様な利点をもつ新規プロドラッグの手法を,我々の開発した高活性HIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)のプロドラッグ化に適用した.すなわち分子内にアシルアミノ基とそのβ位に水酸基を有しているKNI-272のΟ-アシル転位体をプロドラッグとしてデザインし,段階的縮合液相法にて合成した.合成したプロドラッグは親化合物より1000倍以上水溶性の向上が見られた.またプロドラッグを種々のpHの緩衝液に溶解し,経時的にサンプリングしてHPLCでプロドラッグと親化合物の存在比を測定したところ,血液や消化管中に相当するpHにて速やかな転位反応を経由し,活性型親化合物に変化することがわかった.さらに薬物動態実験では,本化合物は単純な水溶液の十二指腸投与により良好な吸収が得られることがわかった.これは親化合物が化溶化剤の非存在下では非常に吸収が低下することと対照的である.

One of the most common types of HIV is a protease that is recognized as an acid in water. In addition, the water solubility of the compound is high, and the water solubility is low. The development of HIV inhibitors is limited by their low solubility in water and by the law. In this study, we designed, synthesized, investigated and improved the properties of novel HIV inhibitors, such as solubility in water, solubility in solubilizing agents, absorption promoters, etc. The use of intramolecular anti-reverse-substitution at the new site greatly improves the water solubility of the compound, and the enzyme action during the production of the parent compound does not require the production of unnecessary anti-side products. This is the first time that we have developed a highly active HIV inhibitor (KNI-272) that is suitable for use in the development of HIV inhibitors. KNI-272 was synthesized by a stepwise condensation liquid phase method with the presence of an intramolecular hydroxyl group and an aqueous acid group at the β position. The synthesis of these compounds is more than 1000 times more soluble than the parent compounds. The pH of the solution is dissolved in buffer solution, and the pH of the solution is determined by HPLC. The pH of the solution is determined by HPLC. In addition, this compound is a pure aqueous solution administered to duodenum and has good absorption. In the absence of a chemical solvent, the compound absorbs very little light.