ウイルス遺伝子HBZによる制御性T細胞の異常とHTLV-1病原性発現機構解析

病毒基因HBZ引起的调节性T细胞异常及HTLV-1致病性表达机制分析

• 批准号: 22790429
• 负责人: 佐藤 賢文
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22790429/
• 关键词: 慢性ウイルス感染症; ウイルス病原性; 制御性T細胞; HTLV-1; ウイルス発がん

ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)は一部の感染者に白血病や慢性炎症性疾患などの病気を引き起こす。本研究ではHTLV-1による病原性発現機構を明らかにするために、HTLV-1感染細胞、ATL細胞において恒常的に発現しているウイルス遺伝子HBZに注目して病原性発現機構について解析を行った。HBZトランスジェニックマウスを用いた解析では異常なFoxp3+制御性T細胞の増加を認め、慢性炎症やリンパ腫等の感染者と類似の病気を起こすことが明らかとなった(PLoS Pathogen 2011)。その分子メカニズムとして以下の事を明らかにした。(1)HBZはp300と協調する事で宿主の細胞内シグナルTGF-bを活性化しFoxp3の発現を誘導すること(2)HBZを制御性T細胞に発現させると、転写因子Foxp3の機能を阻害すること(3)HBZによる制御性T細胞の異常誘導メカニズムとして、宿主転写因子であるNFAT, Foxp3とinteractionすること(PLoS Pathogen 2011)さらに制御性T細胞の異常の有無についてヒト感染者で検討を行った。50例のHTLV-1感染者(ATL10例、HAM/TSP患者10例、無症候性キャリア30例)と10例の健常人を比較対象コントロールとして解析を行い、以下の結果を得た。(1)HTLV-1感染者ではFoxp3陽性制御性丁細胞の増加を認めた。(2)プロウイルスの量とFoxp3陽性細胞の間に正の相関を認めた。以上の事はHBZトランスジェニックマウスで見られたCD4T細胞分画の特徴が実際の感染者のものとよく相関していることを示している。本研究によりHTLV-1感染細胞でHBZ遺伝子の発現により誘導されるFoxp3制御性T細胞の異常は、HTLV-1の病原性において非常に重要である事、さらにその分子メカニズムについて明らかとなった。

T-cell leukemia type 1 (HTLV-1) is the cause of leukemia and chronic inflammatory disease in some infected persons. In this study, we focused on the identification of pathogenic mechanisms in HTLV-1, HTLV-1 infected cells, ATL cells and HBZ. The analysis of HBZ gene expression patterns in patients with abnormal Foxp3 + regulatory T cell proliferation, chronic inflammation, and other infections and similar diseases (PLoS Pathogen 2011). The following is a list of the most important things to do. (1)HBZ regulates the activation of TGF-b and the induction of Foxp3 production in host cells;(2)HBZ inhibits the production of regulatory T cells;(3)HBZ inhibits the abnormal induction of regulatory T cells; and (4)HBZ regulates the induction of Foxp3 production in host cells. Foxp3 and interaction (PLoS Pathogen 2011): The presence or absence of regulatory T cell abnormalities in infected individuals is discussed. 50 cases of HTLV-1 infection (ATL10 cases, HAM/TSP 10 cases, asymptomatic 30 cases) and 10 cases of healthy people were compared. (1)HTLV-1 infected individuals are not recognized for Foxp3 positive control of the proliferation of sexual cells. (2)There is a positive correlation between Foxp3 positive cells and the quantity of Foxp3. The above results show that the characteristics of CD4 T cell differentiation are closely related to those of infected individuals. This study is aimed at the development of HBZ gene in HTLV-1 infected cells, the induction of Foxp3 regulatory T cell abnormalities, and the pathogenicity of HTLV-1.

项目成果

HTLV-1 bZIP factor induces T-cell lymphoma and systemic inflammation in vivo.

• DOI: 10.1371/journal.ppat.1001274
• 发表时间: 2011-02-10
• 期刊: PLoS pathogens
• 影响因子: 6.7
• 作者: Satou Y;Yasunaga J;Zhao T;Yoshida M;Miyazato P;Takai K;Shimizu K;Ohshima K;Green PL;Ohkura N;Yamaguchi T;Ono M;Sakaguchi S;Matsuoka M
• 通讯作者: Matsuoka M

HBZはアポトーシス促進性分子であるBimの発現を抑制しアポトーシスを阻害する

HBZ 抑制促凋亡分子 Bim 的表达，从而抑制细胞凋亡。

• 发表时间: 2010
• 作者: Huamin Tang;Tomohiko Sadaoka;Yasuko Mori;中西梓
• 通讯作者: 中西梓

HTLV-1 bZIP factorによるT細胞発がん機構

HTLV-1 bZIP因子的T细胞致癌机制

• 发表时间: 2010
• 作者: Tomohiko Sadaoka;Mayuko Hayashi;Koichi Yamanishi;Yasuko Mori;佐藤賢文
• 通讯作者: 佐藤賢文

HTLV-1 bZIP Factorのトランスジェニックマウスは慢性炎症性疾患とT細胞リンパ腫を起こす

HTLV-1 bZIP 因子转基因小鼠患上慢性炎症性疾病和 T 细胞淋巴瘤

• 发表时间: 2010
• 作者: Yasuko Mori;Tomohiko Sadaoka;佐藤賢文
• 通讯作者: 佐藤賢文

The HTLV-1 bZIP factor gene is responsible for leukemogenesis of adult T-cell leukemia.

HTLV-1 bZIP 因子基因负责成人 T 细胞白血病的白血病发生。

• 发表时间: 2010
• 作者: Ozeki C;et al.;山下 俊一;佐藤賢文;山下俊一;松岡雅雄
• 通讯作者: 松岡雅雄