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変異HIVに対する阻害剤のデザインとウイルス病原性の分子機構解明への展開

変異HIVに対する阻害剤のデザインとウイルス病原性の分子機構解明への展開
突变型HIV抑制剂设计的开发及病毒致病性分子机制的阐明
批准号：
07277224
负责人：
木曽 良明
金额：
$1.28万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
1995 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07277224/
关键词：
HIVプロテアーゼ阻害剤酵素阻害剤複合体基質遷移状態誘導体ペプチド合成コンフォーメーション解析X線結晶構造解析分子認識抗エイズ薬

项目摘要

项目成果

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我々はHIVプロテアーゼの基質遷移状態概念に基づき,選択性が高く活性の強いHIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)をデザインし合成することに成功した.本化合物はHIVプロテアーゼのメカニズムから論理的にデザインされているので細胞毒性が低く,HIVプロテアーゼ活性部位に特異的に作用することにより,理想的な抗エイズ薬として期待されている.そこで本研究をさらに進めて,変異ウイルスの分子構造解析を行い,変異酵素・抗エイズ薬複合体との構造解析に基づいて,新規な抗エイズ薬の相互作用を考慮した論理的分子設計を行った.1.我々が開発し,現在米国NIHで臨床研究を進めているキノスタチン(KNI)-272に対する感受性低下ウイルスを同定し,そのプロテアーゼのアミノ酸配列に基づいて変異酵素を遺伝子工学的及び合成化学的に作成した.この変異酵素と抗エイズ薬との相互作用を解析し活性型コンフォメーションを考察した.更に,変異HIVプロテアーゼの酵素活性と感染性との関連性について検討した.2.KNI-272とHIV-1プロテアーゼとの相互作用は,X線結晶構造解析により解明されているが,溶液中でのKNI-272のコンフォメーション解析をNMRにより行い,活性型コンフォメーションを考察した.3.HIV-1プロテアーゼは2つのシステインを含んでおり,3次元構造からこれらはジスルフィド結合をしていないことがわかっているので,システインをイソステリックなアミノ酸に変換した誘導体を,われわれの開発した効率的固相合成法およびChemical Ligation法を用いて合成した.
期刊论文(8)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Kenichi Akaji: "Efficient synthesis of alamethicin F-30 using a chloro imidazolidium coupling reagent, CIP." Tetrahedron Letters. 36. 9341-9344 (1995)
Kenichi Akaji：“使用氯咪唑啉偶联剂 CIP 有效合成阿拉甲星 F-30。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Yoshiaki Kiso: "Design and synthesis of HIV protease in hibitors containing allophenylnorstatine as a transition-state mimic." Adv. Exp. Med. Biol.362. 413-423 (1995)
Yoshiaki Kiso：“在含有异苯基去甲他汀作为过渡态模拟物的抑制剂中设计和合成 HIV 蛋白酶。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
木曽,良明: "ウイルス蛋白プロセッシングの阻害,HIVプロテアーゼインヒビター" Mebio. 12. 78-86 (1995)
Kiso, Yoshiaki：“病毒蛋白加工的抑制，HIV 蛋白酶抑制剂”Mebio 12. 78-86 (1995)。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
M. Sugawara: "Absorption of new HIV-1 protease inhibitor, KNI-272, after intraduodenal and intragastric administrations to rats: Effect of solvent." Biopharmaceut. Drug Disp.16. 269-277 (1995)
M. Sukawara：“对大鼠进行十二指肠内和胃内给药后，新型 HIV-1 蛋白酶抑制剂 KNI-272 的吸收：溶剂的影响。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 6 条
    難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究
    • 批准号：
      08F08454
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $0.38万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究
    • 批准号：
      07F07457
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2007
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究
    • 批准号：
      06F06455
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2006
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究
    • 批准号：
      05F05437
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.54万
    • 财政年份：
      2005
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    海外基金