変異HIVに対する阻害剤のデザインとウイルス病原性の分子機構解明への展開

突变型HIV抑制剂设计的开发及病毒致病性分子机制的阐明

• 批准号: 09258224
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09258224/
• 关键词: HIVプロテアーゼ; 分子認識; エイズ治療薬; 基質遷移状態; HIVプロテアーゼ阻害剤; ペプチド合成; 酵素阻害剤; 抗HIV活性

我々はHIVプロテアーゼの基質遷移状態概念に基づいて,選択性が高い活性の強いHIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)をデザインし合成することにすでに成功した.本化合物はHIVプロテアーゼのメカニズムから論理的にデザインされているので細胞毒性が低く,HIVプロテアーゼ活性中心に特異的に作用することにより,理想的な抗エイズ薬として期待されている.そこで本研究をさらに進めて,変異ウイルスの分子構造解析を行い,変異酵素・抗エイズ薬複合体との構造解析に基づいて,新規な抗エイズ薬の相互作用を考慮した論理的分子設計を行った.本研究により得られた成果は,耐性ウイルスに対する戦略として大いに期待される.この様にして得られた化合物は現在人類の最緊急課題である副作用と耐性を克服する抗エイズ薬として有望である.変異HIVおよびHIV-2において,そのプロテアーゼの酵素活性は低く,更に変異HIVの感染性が低いという報告や,HIV-2の病原性が低いという報告もある.これらのことは,低酵素活性が感染性低下のひとつの原因と見なすことができ,ウイルス病原性分子機構解明へ酵素の化学構造レベルからのアプローチも試みた.その結果,小分子型ジペプチド阻害剤KNI-413とKNI-549を見いだした.また,KNI-272に耐性をもつHIV-1に対して活性を持つKNI-241さらに小分子化したKNI-727をデザインした.本研究は,世界中から期待されているHIVプロテアーゼ阻害剤研究を,酵素・阻害剤複合相互作用の解析に基づき理論的に行ったもので,変異ウイルスに対応できるHIV阻害剤のデザインの方法を確立したといえよう.

我们已经成功地基于HIV蛋白酶的底物过渡状态的概念来设计和综合高度选择性，高度活跃的HIV蛋白酶抑制剂（KNI-272）。该化合物在逻辑上是基于HIV蛋白酶的机理设计的，因此细胞毒性较低，预计通过专门在HIV蛋白酶活性中心作用，预计将成为理想的抗AIDS药物。这项研究进一步进行了，我们对突变病毒进行了分子结构分析，并基于突变酶和抗AIDS药物复合物的结构分析，我们考虑了新型抗AIDS药物的相互作用，进行了逻辑分子设计。从这项研究中获得的结果是高度抗AIDS药物。以这种方式获得的化合物可以作为克服人类最紧急问题的抗艾滋病药物。在突变的HIV和HIV-2中，蛋白酶的酶活性很低，突变HIV的感染性也很低，也有报道称HIV-2的致病性较低。这些结果可以看作是感染性降低的原因，并且还尝试从酶的化学结构水平阐明病毒结构水平来阐明病毒致病性分子机制。结果，我们发现了小分子二肽抑制剂KNI-413和KNI-549。我们还设计了针对HIV-1的KNI-241，该KN-241对KNI-272具有抗性，而KNI-727也是一个小分子。这项研究是根据对联合酶抑制剂相互作用的分析对世界各地预期的HIV蛋白酶抑制剂进行了研究的研究，可以说我们已经建立了一种设计可以对突变病毒反应的HIV抑制剂的方法。

项目成果

木曽良明: "次世代エイズ治療薬としてのHIVプロテアーゼ阻害薬の登場." 日本臨牀. 55. 1287-1295 (1997)

Yoshiaki Kiso：“HIV 蛋白酶抑制剂作为下一代艾滋病疗法的出现。”Nippon Rinsho。55. 1287-1295 (1997)

Toshiyuki Goto: "Inhibition sites in HIV-infected cells by a protease inhibitor,KNI-272." AIDS Res.Newsletter. 153 (1997)

Toshiyuki Goto：“蛋白酶抑制剂 KNI-272 在 HIV 感染细胞中的抑制位点。”

Kenichi Akaji: "Macrocyclization on solid support using Heck reaction." Tetrahedron Lett.38. 5185-5188 (1997)

Kenichi Akaji：“使用 Heck 反应在固体支持物上进行大环化。”

Yoshiaki Kiso: "KNI-577,a potent small-sized HIV protease inhibitor based on the dipeptide containing the hydroxymethylcarbonyl isostere as an ideal transition-state mimic." Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.331. 87-89 (1998)

Yoshiaki Kiso：“KNI-577，一种有效的小型 HIV 蛋白酶抑制剂，基于含有羟甲基羰基等排体的二肽作为理想的过渡态模拟物。”