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変異HIVに対する阻害剤のデザインとウイルス病原性の分子機構解明への展開

変異HIVに対する阻害剤のデザインとウイルス病原性の分子機構解明への展開
突变型HIV抑制剂设计的开发及病毒致病性分子机制的阐明
批准号：
09258224
负责人：
木曽 良明
金额：
$1.28万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
1997 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09258224/
关键词：
HIVプロテアーゼ分子認識エイズ治療薬基質遷移状態HIVプロテアーゼ阻害剤ペプチド合成酵素阻害剤抗HIV活性

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项目成果

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我々はHIVプロテアーゼの基質遷移状態概念に基づいて,選択性が高い活性の強いHIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)をデザインし合成することにすでに成功した.本化合物はHIVプロテアーゼのメカニズムから論理的にデザインされているので細胞毒性が低く,HIVプロテアーゼ活性中心に特異的に作用することにより,理想的な抗エイズ薬として期待されている.そこで本研究をさらに進めて,変異ウイルスの分子構造解析を行い,変異酵素・抗エイズ薬複合体との構造解析に基づいて,新規な抗エイズ薬の相互作用を考慮した論理的分子設計を行った.本研究により得られた成果は,耐性ウイルスに対する戦略として大いに期待される.この様にして得られた化合物は現在人類の最緊急課題である副作用と耐性を克服する抗エイズ薬として有望である.変異HIVおよびHIV-2において,そのプロテアーゼの酵素活性は低く,更に変異HIVの感染性が低いという報告や,HIV-2の病原性が低いという報告もある.これらのことは,低酵素活性が感染性低下のひとつの原因と見なすことができ,ウイルス病原性分子機構解明へ酵素の化学構造レベルからのアプローチも試みた.その結果,小分子型ジペプチド阻害剤KNI-413とKNI-549を見いだした.また,KNI-272に耐性をもつHIV-1に対して活性を持つKNI-241さらに小分子化したKNI-727をデザインした.本研究は,世界中から期待されているHIVプロテアーゼ阻害剤研究を,酵素・阻害剤複合相互作用の解析に基づき理論的に行ったもので,変異ウイルスに対応できるHIV阻害剤のデザインの方法を確立したといえよう.
期刊论文(6)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
木曽良明: "次世代エイズ治療薬としてのHIVプロテアーゼ阻害薬の登場." 日本臨牀. 55. 1287-1295 (1997)
Yoshiaki Kiso：“HIV 蛋白酶抑制剂作为下一代艾滋病疗法的出现。”Nippon Rinsho。55. 1287-1295 (1997)
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Toshiyuki Goto: "Inhibition sites in HIV-infected cells by a protease inhibitor,KNI-272." AIDS Res.Newsletter. 153 (1997)
Toshiyuki Goto：“蛋白酶抑制剂 KNI-272 在 HIV 感染细胞中的抑制位点。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Kenichi Akaji: "Macrocyclization on solid support using Heck reaction." Tetrahedron Lett.38. 5185-5188 (1997)
Kenichi Akaji：“使用 Heck 反应在固体支持物上进行大环化。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Yoshiaki Kiso: "KNI-577,a potent small-sized HIV protease inhibitor based on the dipeptide containing the hydroxymethylcarbonyl isostere as an ideal transition-state mimic." Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.331. 87-89 (1998)
Yoshiaki Kiso：“KNI-577，一种有效的小型 HIV 蛋白酶抑制剂，基于含有羟甲基羰基等排体的二肽作为理想的过渡态模拟物。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 6 条
    難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究
    • 批准号：
      08F08454
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $0.38万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究
    • 批准号：
      07F07457
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2007
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究
    • 批准号：
      06F06455
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2006
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究
    • 批准号：
      05F05437
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.54万
    • 财政年份：
      2005
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    海外基金