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変異HIVに対する阻害剤のデザインとウイルス病原性の分子機構解明への展開

変異HIVに対する阻害剤のデザインとウイルス病原性の分子機構解明への展開
突变型HIV抑制剂设计的开发及病毒致病性分子机制的阐明
批准号：
08269225
负责人：
木曽 良明
金额：
$1.92万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
1996 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08269225/
关键词：
HIVプロテアーゼ阻害剤酵素阻害剤複合体基質遷移状態誘導体ペプチド合成コンフォメーション解析NMR構造規制抗エイズ薬

项目摘要

项目成果

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我々はHIVプロテアーゼの基質遷移状態概念に基づいて,選択性が高く活性の強いHIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)をデザインし合成することに成功した.本化合物はHIVプロテアーゼのメカニズムから論理的にデザインされているので細胞毒性が低く,HIVプロテアーゼ活性部位に特異的に作用することにより,理想的な抗エイズ薬として期待されている.そこで本研究をさらに進めて,変異ウイルスの分子構造解析を行い,変異酵素・抗エイズ薬複合体との構造解析に基づいて,新規な抗エイズ薬の相互作用を考慮した論理的分子設計をおこなった.また,変異HIVおよびHIV-2は,それらのプロテアーゼの酵素活性は低く,更に変異HIVの感染性が低いという報告や,HIV-2の病原性が低いという報告もある.これらのことは,低酵素活性が感染性低下のひとつの原因と見なすことができ,ウイルス病原性分子機構解明へ酵素の化学構造レベルからのアプローチを試みた.1.我々が開発し,現在米国NIHで臨床研究を進めているキノスタチン(KNI)-272に対する感受性低下ウイルスを同定し,そのプロンテアーゼのアミノ酸配列に基づいて変異酵素を化学合成した.また本酵素に含まれるシステインをイソスリックなアミノ酸に変換した誘導体を合成し酵素活性を検討した.2.この変異酵素と抗エイズ薬との相互作用をNMRにより解析し溶液中での活性型コンフォメーションを考察した.酵素と阻害剤の相互作用に水分子が重要な役割を果たすことがわかった.更に,溶液中で阻害剤が活性型コンフォメーションに構造規制されていることが証明された.
期刊论文(12)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Yun-Xing Wang: "Solution NMR Evidence That the HIV-1 Protease Catalytic Aspartyl Groups Have Different Ionization States in the Complex Formed with the Asymmetric Drug KNI-272." Biochemistry. 35-31. 9945-9950 (1996)
Yun-Xing Wang：“溶液核磁共振证据表明，HIV-1 蛋白酶催化的天冬氨酰基团在与不对称药物 KNI-272 形成的复合物中具有不同的电离态。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Yasushi Ohno: "Solution conformations of KNI-272,a tripeptide HIV protease inhibitor designed on the basis of substrate transition state : Determined by NMRspectroscopy and simulated annealing calculations." Bioorg.Med.Chem.4・9. 1565-1572 (1996)
Yasushi Ohno：“基于底物过渡态设计的三肽 HIV 蛋白酶抑制剂 KNI-272 的溶液构象：通过 NMR 光谱和模拟退火计算确定。”1565-1572（1996）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
木曽良明: "AIDS治療薬としてのHIVプロテアーゼ阻害薬-変異ウイルスと人類の共生は可能か-." 医学のあゆみ. 177・13. 962-968 (1996)
木曾义明：“HIV蛋白酶抑制剂作为艾滋病治疗药物——人类是否有可能与突变病毒共存？”177・13（1996）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Yoshiaki Kiso: "Design and synthesis of substrate-based peptidomimetic HIV protease inhibitors containing the hydroxymethylcarbonyl isostere." Biopolymers. 40-2. 235-244 (1996)
Yoshiaki Kiso：“设计和合成含有羟甲基羰基电子等排体的基于底物的拟肽 HIV 蛋白酶抑制剂。”
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 6 条
    難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究
    • 批准号：
      08F08454
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $0.38万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究
    • 批准号：
      07F07457
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2007
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究
    • 批准号：
      06F06455
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2006
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究
    • 批准号：
      05F05437
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.54万
    • 财政年份：
      2005
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    海外基金