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変異HIVに対する阻害剤のデザインとウイルス病原性の分子機構解明への展開

変異HIVに対する阻害剤のデザインとウイルス病原性の分子機構解明への展開
突变型HIV抑制剂设计的开发及病毒致病性分子机制的阐明
批准号：
11161231
负责人：
木曽 良明
金额：
$1.34万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
1999 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11161231/
关键词：
HIVプロテアーゼ阻害剤エイズ治療薬ペプチドミメティック抗ウイルス薬ドラッグデザイン薬剤耐性ペプチド合成酵素・阻害剤複合体

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项目成果

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我々のデザイン・合成した高選択性、高活性のHIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)はHIVプロテアーゼのメカニズムから論理的にデザインされているので細胞毒性が低く,標的活性部位に特異的に作用することにより理想的な抗エイズ薬として期待されている.本研究をさらに進めて,変異ウイルスの分子構造解析を行い,変異酵素・抗エイズ薬複合体との構造解析に基づいて,新規な抗エイズ薬の相互作用を考慮した論理的分子設計を行った.また,変異HIVおよびHIV-2は,それらのプロテアーゼ活性は低く,変異HIVの感染性が低いという報告や,HIV-2の病原性が低いという報告もある.このことは,低酵素活性が感染性低下の1つとなる原因と見なすことができ,ウイルス病原性分子機構解明へ酵素の化学構造レベルからのアプローチを行った.HIVプロテアーゼとチオエーテル置換誘導体,ジスルフィド結合架橋結合したダイマー酵素を固相法で合成した.阻害剤は遷移状態誘導体概念に基づいてプロテアーゼに特徴的な基質の切断部位Phe-Pro(P1-P1')のアミド結合をイソステリックな還元型[CH_2-HN]等に変換した誘導体を合成した.また,低分子化も試みてジペプチド阻害剤も合成した.さらに,ジペプチドHIVプロテアーゼ阻害剤と逆転写酵素阻害剤とのハイブリッド型抗HIV薬は,プロドラッグとして細胞膜透過性に優れ,各酵素阻害成分がHIV増殖の異なるステップを阻害して相乗効果を持つことから本格的な耐性克服エイズ治療薬として期待される.
期刊论文(7)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Estuko Kato: "Determination of the Rats of Monomer Interchange in a Ligand-Bound Homodimeric Protein for NOESY Cross Peaks:Application to the HIV Protease/KIN-529 Complex"J.Amer.Chem.Soc.. 121・1. 2607-2608 (199)
Estuko Kato：“测定大鼠配体结合同源二聚体蛋白中 NOESY 交叉峰的单体交换：在 HIV 蛋白酶/KIN-529 复合物中的应用”J.Amer.Chem.Soc. 121・1。 (199)
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Yoshio Hayashi: "Structure-activity relationship studies of chloromethyl ketone derivatives for selective human chymase inhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10・3. 199-201 (2000)
Yoshio Hayashi：“用于选择性人食糜酶抑制剂的氯甲基酮衍生物的结构-活性关系研究”。Bioorg.Med.Chem.Lett.10・3（2000）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Yoshiaki Kiso: "Small Dipeptide-Based HIV Protease Inhibitors Containing the Hydroxymethylcarbonyl Isostere as an Ideal Transition-State Mimic"Biopolymers. 51・10. 59-68 (1999)
Yoshiaki Kiso：“含有羟甲基羰基电子等排物的小二肽 HIV 蛋白酶抑制剂”生物聚合物 51・10 (1999)。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Yoshiaki Kiso: "Design of small peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors and prodrug forms"Letters in Peptide Science. 6・5. 275-281 (1999)
Yoshiaki Kiso：“小肽模拟 HIV-1 蛋白酶抑制剂和前药形式的设计”《肽科学快报》6·5（1999）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 7 条
    難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究
    • 批准号：
      08F08454
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $0.38万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究
    • 批准号：
      07F07457
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2007
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究
    • 批准号：
      06F06455
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2006
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究
    • 批准号：
      05F05437
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.54万
    • 财政年份：
      2005
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    海外基金