薬剤耐性HIVと変異プロテアーゼの機能解析によるウイルス病原性の分子機構解明-HIVと人類の共生をめざして-

通过耐药性HIV和突变蛋白酶的功能分析阐明病毒致病性的分子机制 - 旨在HIV与人类的共生 -

• 批准号: 10878094
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10878094/
• 关键词: HIVプロテアーゼ阻害剤; エイズ治療薬; ペプチドミメティック; 抗ウイルス薬; ドラッグデザイン; 薬剤耐性; ペプチド合成; 酵素・阻害剤複合体

我々が基質遷移状態概念に基づいて開発した,選択性が高く活性の強いHIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)は細胞毒性が低く,HIVプロテアーゼ活性中心に特異的に作用することにより,理想的な抗エイズ薬として期待されているものの薬剤耐性HIVの出現はエイズ克服のむづかしさを示している.そのような状況において,変異プロテアーゼと阻害剤の相互作用の解析の結果,基質との相互作用の低下も推測され,酵素機能低下とそれを原因とする変異ウイルスの病原性の低下をもたらすのではないかという着想に至った.この推論は,HIV感染後長期未発症現象の原因の一つとして弱毒ウイルス説を提起し,HIVと人類の共生の可能性を示唆するものである.そこで薬剤耐性ウイルスの分子構造解析を行い,変異酵素・抗エイズ薬複合体との構造に基づいて,変異HIVプロテアーゼと基質との相互作用の低下と酵素活性の関係を明確にする.さらに酵素活性とウイルス病原性の因果関係を化学構造レベルで解明してHIVと人類の共生の可能性を探ることを本研究の目的とした.我々が開発し,現在米国NIHで臨床研究を進めているキノスタチン(KNI)-272に対する感受性低下ウイルスを同定し,そのプロテアーゼのアミノ酸配列に基づいて変異酵素を遺伝子工学的及び合成化学的に作製した.この変異酵素と抗エイズ薬との相互作用を解析し活性型コンフォメーションを考察した.更に,変異HIVプロテアーゼの酵素活性と感染性との関連性を検討した.相互作用解析に基づいて,抗エイズ薬を分子設計し合成を行い抗ウイルス作用の測定を行い,変異酵素に対して阻害活性を示すKNI-241を見いだした.また,変異HIVプロテアーゼ・抗エイズ薬複合体の構造解析を行った.

We have developed a basic concept of matrix migration state, with high selectivity and high activity. HIV inhibitor (KNI-272) has low cytotoxicity, and specific effects on HIV active center. The results of the analysis of the interaction between different inhibitors and the results of the analysis of the results of the interaction between different inhibitors and the This conclusion suggests that the causes of long-term HIV non-recovery after HIV infection are discussed, and the possibility of HIV and human symbiosis is also discussed. The molecular structure analysis of HIV resistance is in progress, and the relationship between enzyme activity and interaction between different enzymes, anti-HIV complex and structure is clarified. The purpose of this study is to elucidate the causal relationship between HIV and human symbiosis. We have developed a new approach to clinical research at NIH in the United States. We are currently conducting clinical research in the fields of biotechnology, biotechnology and synthetic chemistry. The interaction of different enzymes and enzymes was analyzed. In addition, the enzyme activity and infectivity of different HIV viruses are discussed. Interaction analysis, molecular design, synthesis, determination of anti-enzyme interaction, and demonstration of inhibitory activity of KNI-241. The structural analysis of the anti-HIV complex was carried out.

项目成果

Yoshiaki Kiso: "Synthesis of HIV protease analogs and inhibitors." Proc.7th Akabori Conf. : Jpn.-Ger.Symp.Peptide Chemistry. 46-49 (1998)

Yoshiaki Kiso：“HIV 蛋白酶类似物和抑制剂的合成。”

Daron I.Freedberg: "Flexbility and function in HIV protease : Dynamics of the HIV-1 protease bound to the asymmetric inhibitor kynostatin 272 (KNI-272)." J.Am.Chem.Soc.120・31. 7916-7923 (1998)

Daron I.Freedberg：“HIV 蛋白酶的灵活性和功能：HIV-1 蛋白酶与不对称抑制剂 kynostatin 272 (KNI-272) 结合的动力学。J.Am.Chem.Soc.120·31。” 1998）