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変異HIVに対する阻害剤のデザインとウイルス病原性の分子機構解明への展開

変異HIVに対する阻害剤のデザインとウイルス病原性の分子機構解明への展開
突变型HIV抑制剂设计的开发及病毒致病性分子机制的阐明
批准号：
10180232
负责人：
木曽 良明
金额：
$1.47万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
1998 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10180232/
关键词：
HIVプロテアーゼ阻害剤エイズ治療薬ペプチドミメティック抗ウイルス薬ドラッグデザイン薬剤耐性ペプチド合成酵素・阻害剤複合体

项目摘要

项目成果

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中文摘要
翻译
我々のデザイン・合成した高選択性,高活性のHIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)はHIVプロテアーゼのメカニズムから論理的にデザインされているので細胞毒性が低く,標的活性部位に特異的に作用することにより理想的な抗エイズ薬として期待されている.本研究をさらに進めて,変異ウイルスの分子構造解析を行い,変異酵素・抗エイズ薬複合体との構造解析に基づいて,新規な抗エイズ薬の相互作用を考慮した論理的分子設計を行った.また,変異HIVおよびHIV-2は,それらのプロテアーゼ活性は低く,変異HIVの感染性が低いという報告や,HIV-2の病原性が低いという報告もある.このことは,低酵素活性が感染性低下の1つの原因と見なすことができ,ウイルス病原性分子機構解明へ酵素の化学構造レベルからのアプローチを行った.HIVプロテアーゼとチオエーテル置換誘導体,ジスルフィド結合架橋結合したダイマー酵素を固相法で合成した.阻害剤は遷移状態誘導体概念に基づいてプロテアーゼに特徴的な基質の切断部位Phe-Pro(P1-P1′)のアミド結合をイソステリックな還元型[CH_2-NH],ヒドロキシエチレン型[CHOH-CH_2]等に変換した誘導体を合成した.また,低分子化も試みてジペプチド阻害剤も合成した.合成したHIVプロテアーゼ阻害剤の合成プロテアーゼおよび誘導体に対する活性を測定し,KNI-272や,抗HIV薬として認可されているサキナビル,リトナビル,インディナビルは,野生型HIVプロテアーゼを阻害したが,合成HIVプロテアーゼ誘導体に対しては阻害作用が弱かった.一方,新規小分子型阻害剤KNI-241は,野生型,誘導体全てに対して強い阻害活性を示すという興味深い結果を得た.このことは,KNI-241が,変異HIVに対する薬剤耐性克服の道を開く可能性を持つことを示している.
英文摘要
我々のデザイン・合成した高選択性,高活性のHIVプロテアーゼ阻害剤(KNI-272)はHIVプロテアーゼのメカニズムから論理的にデザインされているので細胞毒性が低く,標的活性部位に特異的に作用することにより理想的な抗エイズ薬として期待されている.本研究をさらに進めて,変異ウイルスの分子構造解析を行い,変異酵素・抗エイズ薬複合体との構造解析に基づいて,新規な抗エイズ薬の相互作用を考慮した論理的分子設計を行った.また,変異HIVおよびHIV-2は,それらのプロテアーゼ活性は低く,変異HIVの感染性が低いという報告や,HIV-2の病原性が低いという報告もある.このことは,低酵素活性が感染性低下の1つの原因と見なすことができ,ウイルス病原性分子機構解明へ酵素の化学構造レベルからのアプローチを行った.HIVプロテアーゼとチオエーテル置換誘導体,ジスルフィド結合架橋結合したダイマー酵素を固相法で合成した.阻害剤は遷移状態誘導体概念に基づいてプロテアーゼに特徴的な基質の切断部位Phe-Pro(P1-P1′)のアミド結合をイソステリックな還元型[CH_2-NH],ヒドロキシエチレン型[CHOH-CH_2]等に変換した誘導体を合成した.また,低分子化も試みてジペプチド阻害剤も合成した.合成したHIVプロテアーゼ阻害剤の合成プロテアーゼおよび誘導体に対する活性を測定し,KNI-272や,抗HIV薬として認可されているサキナビル,リトナビル,インディナビルは,野生型HIVプロテアーゼを阻害したが,合成HIVプロテアーゼ誘導体に対しては阻害作用が弱かった.一方,新規小分子型阻害剤KNI-241は,野生型,誘導体全てに対して強い阻害活性を示すという興味深い結果を得た.このことは,KNI-241が,変異HIVに対する薬剤耐性克服の道を開く可能性を持つことを示している.
期刊论文(4)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Yoshiaki Kiso: "Design and synthesis of a covalently linked HIV-1 protease dimer analog and peptidomimetic inhibitors." J.Synthetic Org.Chem.56・11. 896-907 (1998)
Yoshiaki Kiso：“共价连接的 HIV-1 蛋白酶二聚体类似物和肽模拟抑制剂的设计和合成。”J.Synthetic Org.Chem.56·11（1998）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Daron I.Freedberg: "Flexibility and function in HIV protease : Dynamics of the HIV-1 protease bound to the asymmetric inhibitor kynostatin 272 (KNI-272)." J.Am.Chem.Soc.120・31. 7916-7923 (1998)
Daron I.Freedberg：“HIV 蛋白酶的灵活性和功能：与不对称抑制剂 kynostatin 272 (KNI-272) 结合的 HIV-1 蛋白酶的动力学。”J.Am.Chem.Soc.120·31。 1998）
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
木曽良明: "エイズ治療薬としてHIVプロテアーゼ阻害剤の開発.-基質遷移状態に基づく分子設計-" 蛋白質 核酸 酵素. 43・6. 725-733 (1998)
木曾义明：“艾滋病毒蛋白酶抑制剂的开发。-基于底物过渡态的分子设计-”蛋白质核酸酶 43・6（1998）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
木曽良明: "プロテアーゼ阻害剤とその耐性機序." 診断と治療. 86・4. 542-546 (1998)
木曾义明：“蛋白酶抑制剂及其耐药机制。”86・4（1998）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究
  • 批准号：
    08F08454
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 资助金额：
    $0.38万
  • 财政年份：
    2008
  • 负责人：
    木曽 良明
  • 依托单位：
    Kyoto Pharmaceutical University
コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究
  • 批准号：
    07F07457
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 资助金额：
    $1.47万
  • 财政年份：
    2007
  • 负责人：
    木曽 良明
  • 依托单位：
    Kyoto Pharmaceutical University
有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究
  • 批准号：
    06F06455
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 资助金额：
    $1.47万
  • 财政年份：
    2006
  • 负责人：
    木曽 良明
  • 依托单位：
    Kyoto Pharmaceutical University
アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究
  • 批准号：
    05F05437
  • 项目类别：
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 资助金额：
    $1.54万
  • 财政年份：
    2005
  • 负责人：
    木曽 良明
  • 依托单位：
    Kyoto Pharmaceutical University
海外基金