Untersuchungen zur Funktion des lysosomalen Membranproteins LIMP-II

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Die gezielte Ausschaltung des lysosomalen integralen Membranproteines Typ II (LIMP-II) in der Maus bewirkt eine erhöhte postnatale Mortalität mit charakteristischen Veränderungen der Niere, des Innenohrs und des peripheren Nervensystems (vergl. beiliegendes Manuskript). Neben einer Ausbildung von Hydronephrosen aufgrund von Ureterabgangsstenosen kommt es zu einer frühen Degeneration der Stria vascularis, die zu einem Verlust der Hörfähigkeit führt. LIMP-II-defiziente Mäuse entwickeln ferner eine Demyelinisierung von Neuronen des peripheren Nervensystems. Ein Schwerpunkt des beantragten Projektes ist es, die zellbiologischen Vorgänge, die zur peripheren Neuropathie in diesen Mäusen beitragen, besser zu verstehen. In Schwannzellkulturen von LIMP-II-defizienten als auch von Kontrollmäusen soll die Funktion des lysosomalen Kompartiments, der Cholesterinstoffwechsel und die beobachtete Instabilität bzw. Degradierung von Myelinproteinen mit Hilfe von Immunlokalisierungs-, Immunpräzipitations- und subzellulären Fraktionierungsstudien analysiert werden. Die Innenohr- und Ureter/Nierenpathologie sollen ebenfalls näher untersucht werden. Weitere Schwerpunkte des beantragten Projektes sind die Identifizierung möglicher Bindungspartner von LIMP-II und die Überprüfung in einem in-vitro-Assay ob LIMP-II bei Membranfusionsvorgängen beteiligt ist.