Towards a comprehensive understanding of molecular pathogenesis for amyotrophic lateral sclerosis

全面了解肌萎缩侧索硬化症的分子发病机制

• 批准号: 23300129
• 负责人: HADANO Shinji
• 金额: $ 12.9万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23300129/
• 关键词: 脳神経疾患; 脳・神経; 遺伝子; 蛋白質; 動物; 筋萎縮性側索硬化症; オートファジー; 酸化ストレス; マウスモデル; SOD1; ALS2; p62/SQSTM1; Nrf2

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a heterogeneous group of fatal neurodegenerative diseases characterized by a selective loss of motor neurons in the brain and spinal cord. Although multiple toxicity pathways including oxidative stress, neural inflammation, protein misfolding and accumulation, and dysfunctional intracellular trafficking, are implicated in the pathogenesis of ALS, molecular basis of the interplay between such multiple factors are largely unknown. To address this issue, we investigate a role of GFAP, Nrf2, ALS2, and p62/SQSTM1 , and their interrelationship in the onset and progression of ALS using mutant SOD1-expressing ALS mouse models. The results indicate that loss of either ALS2 or p62/SQSTM1 exacerbates motor dysfunction in ALS mice. Importantly, a simultaneous inactivation of ALS2 and p62/SQSTM1 in ALS mice further accelerates the disease phenotypes. Thus, dysfunction in the autophagy-endolysosomal system might play a crucial role in motor neuron degeneration.

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一组以脑和脊髓运动神经元选择性丧失为特征的异质性致死性神经退行性疾病。虽然多种毒性途径包括氧化应激、神经炎症、蛋白质错误折叠和积累以及功能失调的细胞内运输与ALS的发病机制有关，但这些多种因素之间相互作用的分子基础在很大程度上是未知的。为了解决这个问题，我们研究了GFAP，Nrf 2，ALS 2和p62/SQSTM 1的作用，以及它们在ALS的发病和进展中的相互关系，使用突变的SOD 1表达ALS小鼠模型。结果表明，ALS 2或p62/SQSTM 1的缺失加剧了ALS小鼠的运动功能障碍。重要的是，ALS小鼠中ALS 2和p62/SQSTM 1的同时失活进一步加速了疾病表型。因此，自噬-内溶酶体系统的功能障碍可能在运动神经元变性中起关键作用。

项目成果

Different human copper-zinc superoxide dismutase mutants, SOD1G93A and SOD1H46R, exert distinct harmful effects on gross phenotype in mice.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0033409
• 发表时间: 2012
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Pan L;Yoshii Y;Otomo A;Ogawa H;Iwasaki Y;Shang HF;Hadano S
• 通讯作者: Hadano S

(2013)ALSモデルマウスにおけるIP6K2 の病態への関連性について(第2報)

(2013)关于IP6K2与ALS模型小鼠病理学的关系(第二次报告)

• 发表时间: 2013
• 作者: 森谷祐介;永田栄一郎;潘雷;佐藤忠之;小川温子;秦野伸二;瀧澤俊也
• 通讯作者: 瀧澤俊也

新しいがん治療法および歯周病治療法の提言と装置開発II

新的癌症和牙周病治疗方案和设备开发 II

• 发表时间: 2012
• 作者: 伊東丈夫;太田嘉英;秦野伸二
• 通讯作者: 秦野伸二

A small molecular compound CPN-9 selectively protects against oxidative stress-induced cell death by activating the Nrf2-ARE pathway

小分子化合物 CPN-9 通过激活 Nrf2-ARE 途径选择性防止氧化应激诱导的细胞死亡

• 发表时间: 2011
• 作者: Kanno;T.;et al
• 通讯作者: et al

A novel small molecule, N-(4-(2-pyridyl)(1,3-thiazol-2-yl))-2-(2,4,6-trimethylphenoxy) acetamide, selectively protects against oxidative stress-induced cell death by activating the Nrf2-ARE pathway: Therapeutic implications for ALS

• DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.09.010
• 发表时间: 2012-12-01
• 期刊: FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE
• 影响因子: 7.4
• 作者: Kanno, Takuya;Tanaka, Kazunori;Ikeda, Joh-E
• 通讯作者: Ikeda, Joh-E