Design, synthesis, and biological evaluation of iminosugars as pharmacological chaperone for Gaucher disease

亚氨基糖作为戈谢病药理学伴侣的设计、合成和生物学评价

• 批准号: 23590127
• 负责人: KATO Atsushi
• 金额: $ 3.41万
• 依托单位: University of Toyama
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23590127/
• 关键词: リソソーム病; グリコシダーゼ; イミノ糖; シャペロン; フォールディング

We report on the identification of the required configuration and binding orientation of iminosugars against b-glucocerebrosidase. A molecular docking study revealed that strong-binding iminosugars had a favorable van der Waals interactions and the hydrogen bonding. Calystegines, which is one of the candidates for pharmacological chaperone, bound into the same active site as isofagomine and the essential hydrogen bonds formed to Asp127, Glu235 and Glu340 were maintained. However, their binding orientations were obviously different. It is noteworthy that Type 1 orientated calystegines effectively stabilized b-glucocerebrosidase, and consequently increased intracellular b-glucocerebrosidase activities in N370S fibroblasts, while Type 2 orientated calystegines could not keep the enzyme activity. These results clearly indicate that the binding orientations of iminosugars are changed by the configuration of the hydroxyl groups.

我们报道了亚氨糖与β-葡萄糖脑苷酶结合所需的构型和结合方向的鉴定。分子对接研究表明，强结合的亚胺糖具有良好的范德华相互作用和氢键。Calystegines是药理伴侣的候选者之一，它与异黄酮结合到相同的活性部位，并保持了与Asp127、Glu235和Glu340形成的基本氢键。然而，它们的结合方向明显不同。值得注意的是，在N370S成纤维细胞中，以1型为取向的calystegines能有效稳定β-葡萄糖脑苷酶，从而提高细胞内b-葡萄糖脑苷酶的活性，而2型取向的calystegines则不能保持该酶的活性。这些结果清楚地表明，羟基的构型改变了亚胺糖的结合方向。

项目成果

General synthesis of sugar-derived azepane nitrones: precursors of azepane iminosugars.

• DOI: 10.1021/jo400130p
• 发表时间: 2013-03
• 期刊: The Journal of organic chemistry
• 作者: Wen-Bo Zhao;S. Nakagawa;A. Kato;I. Adachi;Yueqing Jia;Xiangguo Hu;G. Fleet;F. Wilson;G. Horne;A. Yoshihara;K. Izumori;Chu-Yi Yu

Synthesis of glycosidase inhibitors based on bicyclic azetidines for the treatment of cancer.

基于双环氮杂环丁烷的糖苷酶抑制剂的合成用于治疗癌症。

• 发表时间: 2012
• 作者: Martinez;R. F.;Araujo;N.;Jenkinson;S. F.;Kato;A.;and Fleet;G. W. J
• 通讯作者: G. W. J

Sucrase及びIsomaltaseへのLAB化合物の結合様式に関する理論的研究

LAB化合物与蔗糖酶和异麦芽糖酶结合模式的理论研究

• 发表时间: 2012
• 作者: 小関準;中込泉;足立伊佐雄;加藤敦;広野修一
• 通讯作者: 広野修一

C1位に4-アリールブチル基を組み込んだL-アラビノイミノフラノースの触媒的不斉合成と生物活性評価

C1位4-芳基丁基L-阿拉伯亚氨基呋喃糖的催化不对称合成及生物活性评价

• 发表时间: 2012
• 作者: 名取良浩;吉村祐一;高畑廣紀;嶋田陽介;加藤敦;足立伊佐雄
• 通讯作者: 足立伊佐雄

新規β-glucocerebrosidase阻害剤calystegine B2のインシリコ結合様式解析

新型 β-葡萄糖脑苷脂酶抑制剂 Calystegine B2 的计算机结合模式分析

• 发表时间: 2013
• 作者: 中込 泉;加藤 敦;山乙教之;足立伊佐雄;広野修一
• 通讯作者: 広野修一