ダウン症候群に合併する急性白血病に生じているゲノム異常に関する研究

Down症候群では、高率に急性白血病を合併することが知られている。本研究では、高密度マイクロアレイなどの最新のゲノム解析技術を用いて、Down症候群に合併する急性リンパ白血病(ALL)に生じているゲノム異常の詳細を明らかにし、発症に関与する標的分子の同定を目指す。これまでに我々は、Down-ALLのゲノム異常を明らかにするために、Down-ALL6例につき高密度SNPアレイ(Affymetrix社GeneChip250k)を用いた網羅的ゲノムコピー数の解析を行った。その結果、2例で22q11のホモ欠失が検出された。この2例の共通欠失領域は約116kbであり、この領域内には唯一免疫グロブリンラムダ鎖をコードするIGLC1遺伝子が存在することが判明した。そこで、本年度はDown-ALL6例を含む非Down-ALL50例の検体を用いてIGLC1のサンガーシークエンスを行った。また、小児ALLの発症に関与する既知の遺伝子群IKZF1、IKZF2、IKZF3、ABL、NOTCH1、FBXW7につきDown-ALL6例を用いてdeep sequencingを行った。IGLC1の変異解析では既知のSNPは複数検出されたものの、Downおよび非Down症例いずれにおいても有意な変異は検出されなかった。IGLC1は、薬剤抵抗性慢性骨髄性白血病でもIGLC1の欠失が報告されているが、一部のDown-ALLにおいてもこの遺伝子の欠失による機能喪失が、発症・進展に関与する可能性が考えられた。またDeep sequencingの結果、Down-ALLにおいて、小児ALL関連遺伝子群の変異は検出されなかったことから、Down-ALLの発症・進展には非Down-ALLとは異なる分子メカニズムが存在する可能性が示唆された。

Down症候群では、高率に急性白血病を合併することが知られている。本研究では、高密度マイクロアレイなどの最新のゲノム解析技術を用いて、Down症候群に合併する急性リンパ白血病(ALL)に生じているゲノム異常の詳細を明らかにし、発症に関与する標的分子の同定を目指す。これまでに我々は、Down-ALLのゲノム異常を明らかにするために、Down-ALL6例につき高密度SNPアレイ(Affymetrix社GeneChip250k)を用いた網羅的ゲノムコピー数の解析を行った。その結果、2例で22q11のホモ欠失が検出された。この2例の共通欠失領域は約116kbであり、この領域内には唯一免疫グロブリンラムダ鎖をコードするIGLC1遺伝子が存在することが判明した。そこで、本年度はDown-ALL6例を含む非Down-ALL50例の検体を用いてIGLC1のサンガーシークエンスを行った。また、小児ALLの発症に関与する既知の遺伝子群IKZF1、IKZF2、IKZF3、ABL、NOTCH1、FBXW7につきDown-ALL6例を用いてdeep sequencingを行った。IGLC1の変異解析では既知のSNPは複数検出されたものの、Downおよび非Down症例いずれにおいても有意な変異は検出されなかった。IGLC1は、薬剤抵抗性慢性骨髄性白血病でもIGLC1の欠失が報告されているが、一部のDown-ALLにおいてもこの遺伝子の欠失による機能喪失が、発症・進展に関与する可能性が考えられた。またDeep sequencingの結果、Down-ALLにおいて、小児ALL関連遺伝子群の変異は検出されなかったことから、Down-ALLの発症・進展には非Down-ALLとは異なる分子メカニズムが存在する可能性が示唆された。