Mechanismen der Transformation hämatopoetischer Zellen durch AML-spezifische Mutationen der Rezeptortyrosinkinase FLT3 in vitro und in vivo

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Konstitutiv aktivierende Mutationen in der juxtamembranösen Region (FLT3ITD) und der Tyrosinkinasedomäne (FLT3D835) der Rezeptortyrosinkinase FLT3 gehören zu den häufigsten genetischen Alterationen in der akuten myeloischen Leukämie (AML). Ziel des beantragten Projektes ist es, die molekularen Mechanismen der Transformation hämatopoetischer Zellen durch FLT3-Mutationen in komplexen in vitro und in vivo Modellen aufzuklären. Mittels gezielter Deletions- und Punktmutanten der FLT3-Mutanten sollen zunächst die Rezeptordomänen und Signalwege identifiziert werden, die für die Induktion zytokinunabhängigen Wachstums hämatopoetischer Zellinien verantwortlich sind. Diese Untersuchungen werden die pathogenetisch entscheidende Frage beantworten, ob FLT3-Mutationen als alleinige genetische Alteration in vivo eine akuten Leukämie induzieren und welche FLT3-Domänen hierfür essentiell sind. Desweiteren wird anhand des Maustransplantationsmodells untersucht werden, inwieweit zusätzliche AML-spezifische genetische Alterationen für den AML-Phänotyp nötig sind. Es wird erwartet, dass diese Untersuchungen einen entscheidenden Beitrag zum Verständnis der molekularen Pathogenese dieses häufigen und klinisch relevanten Subtyps der AML leisten werden.