Medikamentenentwicklung durch Rezeptor-Ligand-Docking

点击翻译按钮获取中文摘要

Rechnergestützte Methoden zur Auswahl geeigneter Liganden strukturell charakterisierter Proteinrezeptoren gewinnen zunehmend Einfluss für die Entwicklung neuer Medikamente. Im Receptor-Ligand-Docking (RLD)-Ansatz versucht man dabei, aus einer großen Datenbank möglicher Moleküle geeignete Kandidaten herauszufiltern. Hierzu wird die gesamte Datenbank mittels einer Bewertungsfunktion geordnet, welche die Affinität des jeweiligen Moleküls zum vorgegebenen Rezeptor approximiert. Angesichts der großen Anzahl zu untersuchender Liganden müssen dabei drastische Approximationen im virtuellen Abbild der physikalischen Realität hingenommen werden, um mit den derzeit zur Verfügung stehenden Rechnerressourcen Datenbanken hinreichender Größe bearbeiten zu können. Eine der wesentlichen Einschränkungen fast aller heute verwendeten Dockingverfahren liegt in der Fixierung der Atome des Rezeptors. Kristallstrukturdaten von Rezeptor-Liganden-Komplexen belegen, dass diese Annahme oft ungerechtfertigt ist. Herkömmliche Dockingverfahren müssen in solchen Fällen versagen, da die optimale Konformation des Rezeptor-Liganden-Komplexes außerhalb des Suchraumes des Verfahrens liegt. In diesem Projekt soll ein von uns entwickeltes und schon zuvor erfolgreich für starre Rezeptoren eingesetztes Dockingverfahren weiterentwickelt werden, um auch flexible Rezeptoren in atomistischer Auflösung effizient zu behandeln. Darüber hinaus sollen die zur Approximation der Affinität des Liganden eingesetzten Bewertungsfunktionen verbessert werden.