腫瘍悪性化を制御するJNKシグナルスイッチ機構の解明

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本年度は、JNKシグナルによるYkiの抑制機構を解析した結果、JNKシグナルは、Hippo経路の構成分子であるWarts(Wts)を活性化してYkiを抑制していることを明らかにした。これらの結果から、がん原性変異を生じた細胞内において、JNKシグナルはWtsを介してYki活性を抑制し腫瘍形成・促進を負に制御していることが明らかになった。一方で、JNKシグナルとRasシグナルの協調的な腫瘍形成・悪性化機構を解析した結果、Rasシグナルが活性化した細胞において、JNKシグナルは過剰なアクチンフィラメント(F-actin)の集積を引き起こすことがわかった。そして、この異常集積したF-actinがJNKによるWtsの活性化を解除しYkiの活性化を誘導することを明らかにした。さらに、JNKシグナルとRasシグナルは、LIMドメインファミリーであるAjubaを介してF-actinの集積を引き起こすことを見出している。これらの解析から、JNKシグナルはWtsを介したYki活性を抑制する"増殖抑制シグナル"として機能し、一方でRasシグナルが活性化している細胞内環境では、JNKシグナルはRas-MAPKシグナルと協調し、F-actinの集積を介してYkiを活性化する"増殖促進シグナル"に変換されることが明らかになった(Enomoto, et al., ; 論文投稿準備中)。これらの研究成果は、多細胞生物において数多く報告されているJNKシグナル依存的な細胞増殖および細胞死のスイッチ機構やJNKシグナルによる腫瘍形成・悪性化機構を生体レベルで明らかにしている点で極めて重要である。