Identification of therapeutic targets for ALS by screening for TDP-43 and FUS associated molecules

通过筛选 TDP-43 和 FUS 相关分子鉴定 ALS 治疗靶点

• 批准号: 23659452
• 负责人: SOBUE Gen
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23659452/
• 关键词: 筋萎縮性側索硬化症; ALS; FUS; 小胞体ストレス; 改変GFP; 検知システム; 神経変性疾患モデル細胞

Mouse primary cortical neurons were silenced with FUS by introducing lentivirus encoding shRNA against FUS gene. We next established the FUS-regulated transcriptome profiles of primary neurons using exon-sensitive microarrays and identified that FUS regulated the alternative splicing of Mapt exon10. This alternative splicing event results in three-repeats (RD3) and four-repeats (RD4) Tau isoform production and the ratio of RD4/RD3 was increased when FUS was silenced in neurons. Morphological abnormality of neurite was observed in FUS-silenced primary neurons and it was rescued bysilencing of RD4. These findings suggest that RD4 could be a therapeutic target for ALS treatment.

通过引入编码shRNA针对FUS基因的慢病毒，将小鼠原发性皮质神经元沉默。接下来，我们使用外显子敏感的微阵列建立了原代神经元的FUS调节的转录组轮廓，并确定FUS调节了MAPT Exon10的替代剪接。此替代剪接事件会导致三重复（RD3）和四个重复（RD4）TAU同工型产生，并且当神经元沉默时，RD4/RD3的比率增加了。在FUS中脱毛的原发性神经元中观察到神经突的形态异常，并被RD4的沉积挽救。这些发现表明RD4可能是ALS治疗的治疗靶点。

项目成果

Loss of TDP-43 causes age-dependent progressive motor neuron degeneration

• DOI: 10.1093/brain/awt029
• 发表时间: 2013-05-01
• 期刊: BRAIN
• 影响因子: 14.5
• 作者: Iguchi, Yohei;Katsuno, Masahisa;Sobue, Gen
• 通讯作者: Sobue, Gen

Comparison of Fus-regulating gene expression and alternative splicing profiles among different cell lineages in the central nervous system

中枢神经系统不同细胞谱系中 Fus 调节基因表达和选择性剪接谱的比较

• 发表时间: 2012
• 作者: Shinsuke Ishigaki;Yusuke Fujioka;Akio Masuda;Yohei Iguchi;Masahisa Katsuno;Kinji Ohno;and Gen Sobue
• 通讯作者: and Gen Sobue

Profiles of differential gene expression and alternative splicing in FUS knock-down primary motor neurons.

FUS 敲低初级运动神经元中差异基因表达和选择性剪接的概况。

• 发表时间: 2011
• 作者: Yusuke Fujioka;Shinsuke Ishigaki;and Gen Sobue
• 通讯作者: and Gen Sobue

Quality loss of FUS function is involved in the pathogenesis of ALS.

FUS 功能的质量丧失与 ALS 的发病机制有关。

• 发表时间: 2011
• 作者: Shinsuke Ishigaki;Yusuke Fujioka;and Gen Sobue
• 通讯作者: and Gen Sobue

ALSにおけるFUS/TLSの質的機能喪失と病態：FUS/TLSの核内高分子複合体の機能解析から

ALS 中 FUS/TLS 的功能定性丧失和病理学：来自 FUS/TLS 核大分子复合物的功能分析

• 发表时间: 2012
• 作者: 石垣 診祐; 藤岡 祐介; 田中 章景; 祖父江 元
• 通讯作者: 祖父江 元