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エイズウイルスの転写活性化を標的とする新規低分子阻害剤に関する研究

针对艾滋病病毒转录激活的新型小分子抑制剂研究

基本信息

批准号：
24790446
负责人：
浜崎隆之
金额：
$ 2.33万
依托单位：
Kagoshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24790446/
关键词：
HIV 低分子化合物転写 HIV-1 cyclin T1 Tat

项目摘要

HIV感染症は優れた薬剤の開発により制御されつつあるが、いずれの薬剤も耐性ウイルスを誘導することから新たな作用機序を有する薬剤の開発が望まれている。そこで、本研究は、既存の薬剤と異なる作用機序を有する抗HIV薬開発の基礎的研究を行った。これまでに新規HIV転写阻害剤を同定するために、3,000,000種類の化合物を用いてCycT1のTat/TAR結合サイトを標的としたインシリコスクリーニングを実施し、その結果、HIV産生を抑制する新規低分子化合物Cを同定した。さらに化合物Cの作用機序を分子レベルで明らかにするために詳細な解析を実施したところ、化合物Cは、Tatによって活性化されるLTR転写を阻害し、結合実験においてTatとCycT1の結合を阻害することが示された。このことから、化合物Cは、CycT1とTatの結合を阻害することで、TatによるHIVのLTR活性化を抑制し、HIV産生をブロックする化合物であることが示された。さらに、化合物Cの化学構造を基に構造類似体を探索し、約100種類の類似体のCycT1のTat/TAR結合サイトを標的としたインシリコスクリーニングを行った。その結果、化合物Cと比較して、より強い活性を有する10種の類似体の同定に成功した。今後は、さらにこれらの化合物の抗HIV活性を急性感染系と慢性感染系で評価し、TatによるLTRの転写活性化、TatとCycT1の結合実験等により、化合物Cの活性、化学構造、ドッキングポーズ等を比較しながら、CycT1を標的とした新規HIV転写阻害剤の開発を進めていく予定である。

HIV infection is easy to control and is resistant to HIV infection.ウイルスをinducing することから新たなaction mechanism sequence を有する薬剤の开発が看まれている. Therefore, this study was carried out based on the existing mechanism of action of different drugs and the basis of anti-HIV resistance.これまでにNew Regulations for HIV Inhibitors and 3,000,000 Kinds of Compounds with するために and いてCycT1のTat/TAR The results of the new standard low molecular weight compound Cをを同定した, which is a combination of the サイトを standard and the サイトを standard.さらにCompound CのMechanism of actionをmolecule レベルで明らかにするためにDetailed analysisを実士したところ、Compound Cは、TatによってActivationされるLTR転writtenを hinderingし、Combining 実験においてTatとCycT1のcombination を hindering することが Demonstrates された.このことから、Compound Cは、CycT1とTatのcombination and blocking することで、TatによるHIV's LTR activation is inhibited, and HIV's production of HIV compounds is demonstrated.さらに、Chemical structure of compound CをbaseにStructural analoguesをExploration、About 100 types of analoguesのCy cT1のTat/TAR combines the standard Tat/TAR standard Tat/TAR. As a result, compound C has been compared and compared, and it has strong activity and 10 analogues, and it has been successfully identified. From now on, the anti-HIV activity of HIV compounds, acute infection system and chronic infection system, evaluation and activation of TatによるLTR, binding of Tat and CycT1, etc.により、Compound C's activity and chemical structure、ドッキングポーズetc. ycT1 is the target of the new HIV regulations.