Identifikation und Charakterisierung neuer Liganden für Fibrillin durch Screenen der Propeptide aller Mitglieder aus der Familie der humanen TGFß Wachstumsfaktoren

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Wachstumsfaktoren aus der tumor growth factor b (TGFb) Familie spielen nicht nur eine entscheidende Rolle in der Embryogenese, sondern beeinflussen auch auf verschiedenartigste Weise Zellwachstum und Zelldifferenzierung. Im humanen Genom umfasst diese Familie ca. 30 strukturell miteinander sehr eng verwandte Mitglieder. Für die Steuerung der Aktivität dieser hochwirksamen, relativ kleinen Proteine, sind zahlreiche Regulationsebenen verantwortlich. Während gute Kenntnis über den zielgerichteten Transport, die Ausschüttung und Aktivierung von TGFb besteht, ist weit weniger darüber bei den BMP (bone morphogenic protein) Mitgliedern der TGFb Familie bekannt. Kürzlich erzielte Ergebnisse im Labor von Professor Sakai (Shriners Hospital, Portland OR, USA) zeigen, dass die Propeptide von BMP-7 und BMP-4 spezifisch mit bestimmten Domänen von Fibrillin-1 (FBN1), dem Protein, dessen mutierte Form die Ursache für das Marfan Syndrom darstellt, interagieren. Dieser Befund weist auf eine mögliche wichtige Funktion der BMP-Propeptide als Leitmoleküle hinsichtlich des zielgerichteten Transports der BMPs zur extrazellulären Matrix hin. Das beantragte Forschungsvorhaben zielt darauf ab, die Propeptide aller Mitglieder der humanen TGFb Familie auf Interaktion mit Fibrillin (FBN-1 und FBN-2) zu testen. Dieser Screen soll neue Fibrillin Liganden ermitteln, deren Wechselwirkung mit Fibrillin weiter untersucht und charakterisiert werden soll. Diese Untersuchungen sollen dazu beitragen, die grundlegenden Mechanismen des Knochenwachstums zu beleuchten und könnten dazu beitragen, die übergroße Wachstumspotenz der Knochen bei Marfan Patienten zu erklären, die sich in Deformitäten der Wirbelsäule und des Brustkorbes zeigen.