Integrin-vermittelte TGF-beta Aktivierung in pulmonalen Epithelzellen: Bedeutung der Signaltransduktion über toll-like Rezeptoren

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Die idiopathische Lungenfibrose und weitere fibrosierende Lungenerkrankungen wie das ARDS, die Sarkoidose oder die pulmonale Manifestation der systemischen Sklerodermie sind durch eine überschießende Fibroblastenproliferation und die exzessive Bildung extrazellulärer Matrix gekennzeichnet. Für Wachstumsfaktoren wie TGF-b und inflammatorische Zytokine wie IL-1b konnte hierbei eine zentrale Rolle als profibrotische Faktoren gezeigt werden. Tierexperimentelle Befunde weisen auch auf eine wichtige Funktion der über das epitheliale Integrin avb6 vermittelten TGF-b Aktivierung hin. Die Blockade dieses Signaltransduktionsweges in Mäusen schützt effektiv vor Entwicklung einer pulmonalen Fibrose. Hieran zeigt sich die biologische und möglicherweise therapeutisch nutzbare Bedeutung dieses Befundes. Da sowohl avb6 als auch inaktiviertes TGF-b konstitutiv bereits im gesunden Lungengewebe exprimiert werden, fällt der engen zeitlichen und räumlichen Kontrolle der TGF-b-Aktivierung in der avb6-exprimierenden pulmonalen Epithelzelle eine entscheidende Rolle zu. Durch IL-1b, welches spezifisch an "toll-like"-Rezeptoren bindet, konnte in vorläufigen Untersuchungen eine avb6 vermittelte TGF-b Aktivierung in Atemwegsepithelzellen induziert werden. Ziel des vorliegenden Projektes ist es, den dieser Aktivierung zugrundeliegenden Signaltransduktionsweg in pulmonalen Epithelzellen zu identifizieren und so die Grundlage für eine innovative therapeutische Strategie zu legen.