Synthese des marinen Naturstoffs Pelorusid A und seiner Analoga als neue Mikrotubuli-stabilisierende Cytostatika

海洋天然产物Peloruside A及其类似物作为新型微管稳定细胞抑制剂的合成

• 批准号: 5439319
• 负责人: Dr. Katrin Lorenz
• 金额: --
• 依托单位: Yusuf Hamied Department of Chemistry
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2004-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5439319?language=en
• 关键词: Synthese; des; marinen; Naturstoffs; Pelorusid

Die Therapie maligner Tumore zählt angesichts der zahlreichen durch Krebs verursachten Todesfälle zu den größten Herausforderungen in der modernen Medizin. Häufig dienen dabei Naturstoffe als Therapeutika und Leitstrukturen für die Entwicklung neuartiger Cytostatika. Seit Mitte der neunziger Jahre wurde eine Reihe von strukturell komplexen, eng verwandten Makroliden aus marinen Organismen isoliert und als neue cytotoxische Wirkstoffe identifiziert. Diese Polyketide zeichnen sich durch ihre Antitumoreigenschaften mit Taxol-ähnlicher Microtubuli-stabilisierender Wirkungsweise aus. Auch Pelorusid A, ein 16-gliedriges Makrolacton mit hohem Oxygenierungsgrad des Gerüstes, zeigte in Vorversuchen eine hohe antiproliferative Aktivität gegen sonst resistente Tumorzellen. Das natürlich begrenzte Vorkommen in marinen Schwämmen hat bisher weitergehende Untersuchungen zur Bioaktivität verhindert. Im Rahmen des Forschungsaufenthaltes unter der Leitung von Professor Ian Paterson soll eine Totalsynthese von Pelorusid A entwickelt werden, die es ermöglicht, ausreichende Mengen des Makrolids für die biologische Testung zur Verfügung zu stellen. Schlüsselschritte sind zwei stereoselektive Aldol-Kupplungen zum Aufbau des linearen Polyketids und dessen Makrolactonisierung unter Yamaguchi-Bedingungen. Ein weiteres Ziel ist die Synthese von strukturell vereinfachten Analoga sowie Hybrid-Verbindungen mit anderen Polyketiden, um durch die Untersuchung ihrer biologischen Aktivität ein allgemeingültiges Modell für den aktiven Pharmakophor der Makrolide zu ermitteln.

Die Therapie malignant Tumore zählt angesichts der zahlreichen durch Krebs verursachten Todesfälle zu den größten Herausforderungen in der modernen Medizin. Häufig dienen dabei Naturstoffe als Therapeutika und Leitstrukturen für die Entwicklung neuartiger Cytostatika.在新的米特年中，我们发现了一种结构复杂的微生物，它来自海洋生物，并鉴定了新的细胞毒性物质。这种聚酮化合物通过紫杉醇微管稳定剂的抗血栓作用而产生。此外，Pelorusid A，一种16-gliedriges Makrolacton with hohem Oxygenierungsgrad des Gerüstes，zeigte in Vorversuchen eine hohe antiproliferative Aktivität gegen sonst resistente Tumorzellen。在海洋环境中自然形成的Vorkommen对生物活性的研究更有帮助。在Ian Paterson教授的指导下进行的研究中，我们对Pelorusid A进行了全面的合成，这些合成是为了进行生物学测试而进行的。Schlüsselschritte sind zwei stereoselektive Aldol-Kupplungen zum Aufbau des linearen Polyketids and dessen Makrolactonisierung unter Yamaguchi-Bedingungen. Ein weiteres Ziel is the Synthese von strukturell vereinfachten Analoga sowie Hybrid Verbindungen with anderen Polyketiden，um durch die Untersuchung ihrer biologischen Aktivität an allgemeingültiges Modell für den aktiven Pharmakophor der Makrolide zu ermitteln.