Synthese des marinen Naturstoffs Pelorusid A und seiner Analoga als neue Mikrotubuli-stabilisierende Cytostatika

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Die Therapie maligner Tumore zählt angesichts der zahlreichen durch Krebs verursachten Todesfälle zu den größten Herausforderungen in der modernen Medizin. Häufig dienen dabei Naturstoffe als Therapeutika und Leitstrukturen für die Entwicklung neuartiger Cytostatika. Seit Mitte der neunziger Jahre wurde eine Reihe von strukturell komplexen, eng verwandten Makroliden aus marinen Organismen isoliert und als neue cytotoxische Wirkstoffe identifiziert. Diese Polyketide zeichnen sich durch ihre Antitumoreigenschaften mit Taxol-ähnlicher Microtubuli-stabilisierender Wirkungsweise aus. Auch Pelorusid A, ein 16-gliedriges Makrolacton mit hohem Oxygenierungsgrad des Gerüstes, zeigte in Vorversuchen eine hohe antiproliferative Aktivität gegen sonst resistente Tumorzellen. Das natürlich begrenzte Vorkommen in marinen Schwämmen hat bisher weitergehende Untersuchungen zur Bioaktivität verhindert. Im Rahmen des Forschungsaufenthaltes unter der Leitung von Professor Ian Paterson soll eine Totalsynthese von Pelorusid A entwickelt werden, die es ermöglicht, ausreichende Mengen des Makrolids für die biologische Testung zur Verfügung zu stellen. Schlüsselschritte sind zwei stereoselektive Aldol-Kupplungen zum Aufbau des linearen Polyketids und dessen Makrolactonisierung unter Yamaguchi-Bedingungen. Ein weiteres Ziel ist die Synthese von strukturell vereinfachten Analoga sowie Hybrid-Verbindungen mit anderen Polyketiden, um durch die Untersuchung ihrer biologischen Aktivität ein allgemeingültiges Modell für den aktiven Pharmakophor der Makrolide zu ermitteln.