Totalsynthese des Mikrotubuli-stabilisierenden marinen Naturstoffs (+)-Pelorusid A und Untersuchung von Struktur-Aktivitätsbeziehungen an analogen Verbindungen

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(+)-Pelorusid A ist ein im Jahre 2000 von der Arbeitsgruppe um Northcote aus dem Meeresschwamm Mycale isoliertes macrocyclisches Lacton mit hoher cytotoxischer Aktivität im unteren nanomolaren Bereich. Sein Wirkmechanismus beruht auf der Stabilisierung der Mikrotubuli während der Zellteilungsphase und führt zum Tod der betroffenen Zellen. Pelorusid A gehört damit zu der wachsenden Gruppe der antimitotischen Naturstoffe, die eine neue Generation von anti-Tumor-Verbindungen darstellen. Im beantragten Forschungsvorhaben soll eine konvergente Totalsynthese dieses Naturstoffs erarbeitet werden, die prinzipiell auch die Synthese von Strukturvarianten gestattet. Retrosynthetisch läßt sich (+)-Pelorusid A in 2 ähnlich komplexe Bausteine unterteilen, die flexibel synthetisiert und modifiziert werden können. Stereoselektive Syntheseverfahren wie [3.3]-sigmatrope Umlagerungen sowie Aldol-, Dihydroxylierungs- und Epoxidierungsreaktionen sollen dazu dienen, diese Bausteine in enantio- und diastereomerenreiner Form aufzubauen und anschließend miteinander zu kuppeln. Langfristiges Ziel dieser Untersuchungen ist eine Aussage über Struktur-Aktivitätsbeziehungen zwischen dem Naturstoff und Naturstoffanaloga.