Molekulare Mechanismen der renalen Fibrose: Analyse der pathophysiologischen Rolle von Platelet-Derived-Growth-Factor-C (PDGF-C)

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Terminale Nierenversagen stellen ein zunehmendes medizinisches und inzwischen erhebliches ökonomisches Problem dar. In der Regel existieren für progrediente Nierenerkrankungen keine kausalen Therapieoptionen, so daß sich vor allem deren gemeinsame Endstrecke, die renale tubulointerstitielle Fibrose, für therapeutische Interventionen anbietet. Eine zentrale Herausforderung in der Entwicklung neuer Interventionsansätze stellt unverändert die Übertragung deskriptiver DNA- oder Protein-basierter Screeningdaten in klinischen Therapiestrategien dar. Basierend auf einer Reihe von deskriptiven Vorbefunden und Pilotstudien soll in diesem Projekt die Hypothese geprüft werden, daß Platelet-Derived-Growth-Factor-C (PDGF-C), ein jüngst entdecktes Mitglied der PDGF-Familie, eine bedeutsame Rolle in der Pathogenese der renalen tubulointerstitiellen Fibrose spielt und sich damit in besonderem Maße für therapeutische Interventionen eignet. Unsere Hypothese soll durch 4 experimentelle Ansätze geprüft werden: 1. Untersuchung der PDGF-C Expression in klassischen bzw. neuen Tiermodellen der renalen tubulointerstitiellen Fibrose, 2. in vitro Analyse der profibrotischen Wirkung von PDGF-C in Nierenfibroblasten im Vergleich zu PDGF-A, dem zweiten hochaffinen Liganden des PDGF aa-Rezeptors, 3. in vivo Überexpression von PDGF-C und Analyse renaler Konsequenzen sowie 4. in vivo Antagonismus von PDGF-C in der renalen Fibrose durch zwei neue interventionelle Ansätze (adenovirale Expression von löslichem PDGF aa- bzw. bb-Rezeptor; antagonistische, PDGF-C spezifische Antikörper). Da zusätzlich Hinweise auf eine Beteiligung von PDGF-C in der kardialen und hepatischen Fibrose existieren, hat das beantragte Projekt gleichzeitig Modellcharakter für andere Organfibrosen.