ＤＧＫαに着目した糖尿病性腎症を改善する機能性食品及び創薬の開発と作用機序の解明

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ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)alpha欠損マウスを用いて緑茶カテキンの一種であるEGCgによる糖尿病性腎症(DN)改善効果が実際にDGKalphaを介しているのか否かを検証した。DGKalpha欠損マウスではEGCgによるDN症改善効果が消失する結果が得られ、さらにEGCgによる腎糸球体血管上皮細胞(ポドサイト)の脱落抑制効果もDGKalphaの欠損により消失した。これらのことから、EGCgは実際にDGKalphaの活性化を介し、ポドサイトの脱落を抑制することでDNを改善することが明らかとなった。さらにその詳細なメカニズムを明らかにするため、ヒト培養ポドサイトを用いて実験を行った。ポドサイトをHigh glucose培地で培養すると接着斑の減少が認められた一方で、EGCgを添加した培地ではHigh glucoseによる接着斑の減少が抑制される結果が得られた。このことからEGCgによるDGKalphaの活性化が接着斑の減少を抑制することでポドサイトの脱落を抑制し、DN改善に寄与することが示唆された。また、EGCgよりも吸収が良いメチル化EGCgを用いてそのDN改善能を評価した。メチル化EGCgもDGKalphaの活性化の指標である細胞質膜移行を誘起することを確認し、等量のEGCg及びメチル化EGCgを糖尿病マウスに経口投与しDNの症状を評価した。その結果、メチル化EGCgがより強くDNを改善することが明らかとなった。これらの結果より本研究においてEGCgによるDN改善メカニズムの一部が明らかとなり、さらにメチル化EGCg等の吸収が良く、DGKalphaを活性化する化合物がDNを改善する機能性食品あるいは薬となりうることが示された。