修飾血清タンパク質による炎症誘導機構の解明と食による制御に関する研究

修饰血清蛋白诱导炎症的机制阐明及其食物调节研究

• 批准号: 16J03684
• 负责人: 中島 史恵
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J03684/
• 关键词: タンパク質; 血清アルブミン; 酸化修飾; ホモシステイン; 炎症

脂質異常症患者血清より単離した酸化型血清アルブミンのS-チオール化修飾部位を解析した結果、これまで酸化修飾の唯一のターゲットと考えられていた遊離のCys34のみならず、分子内ジスルフィド結合を形成しているCys90やCys101、Cys392、Cys487などのシステイン残基もS-チオール化修飾を受けていることが確認された。システイン残基のS-チオール化修飾について更なる解析を行うため、血中高ホモシステイン濃度を示すモデルマウスの血清を用いて検討を行った。その結果、Cys34のS-ホモシステイン化修飾に加え、分子内ジスルフィド結合を形成しているシステイン残基であるCys101や Cys265においてもS-ホモシステイン化修飾が確認された。以上の結果から、遊離のシステイン残基だけでなく、分子内ジスルフィド結合を形成しているシステイン残基もS-チオール化修飾を受けていることが明らかとなり、これらの修飾が血清アルブミンの機能や活性を変化させ、炎症誘導に関与することが予想された。また昨年度までの検討により、血清アルブミンはS-ホモシステイン化修飾により炎症誘導活性を獲得することが明らかになった。そこでS-ホモシステイン化修飾血清アルブミン誘導性の炎症誘導メカニズムを解析した結果、S-ホモシステイン化修飾血清アルブミンは細胞膜ドメインである脂質ラフトの構造変化と、それに伴う上皮成長因子受容体のリン酸化の亢進および下流シグナルを活性化により炎症関連分子の発現を誘導することが明らかになった。これまで血中のホモシステイン濃度と種々の疾病の発症率や死亡率の相関が報告されていたが、そのメカニズムは不明であった。本研究により、S-ホモシステイン化修飾血清アルブミンは炎症誘導活性を有することが明らかになり、この修飾血清アルブミンが種々の疾病発症に関与する可能性が示唆された。

Abnormal lipid disorder patients serum よ り 単 from し た acidification model serum ア ル ブ ミ ン の S - チ オ ー ル chemical modified parts を parsing し た results, こ れ ま で acidification modified の only の タ ー ゲ ッ ト と exam え ら れ て い た free の Cys34 の み な ら ず, intramolecular ジ ス ル フ ィ ド combined を form し て い る Cys90 や Cys101, Cys39 2. Cys487な <s:1> システ システ システ システ <s:1> the <s:1> residue <s:1> S-チ <s:1> the modification を is confirmed by けて る る とが とが とが された された された. シ ス テ イ ン residues の S - チ オ ー ル chemical modified に つ い て more な る parsing line を う た め, blood high ホ モ シ ス テ イ を ン concentration in す モ デ ル マ ウ ス の serum を い て 検 line for を っ た. そ の results, Cys34 の S - ホ モ シ ス テ イ ン modified に plus え and intramolecular ジ ス ル フ ィ ド combined を form し て い る シ ス テ イ ン residues で あ る Cys101 や Cys265 に お い て も S - ホ モ シ ス テ イ ン chemical modified が confirm さ れ た. の above results か ら, free の シ ス テ イ ン residues だ け で な く, intramolecular ジ ス ル フ ィ ド combined を form し て い る シ ス テ イ ン residues も S - チ オ ー ル chemical modified を by け て い る こ と が Ming ら か と な り, こ れ ら の modified が serum ア ル ブ ミ ン の function を や activity - the さ せ, inflammation induced に masato and す る こ と が to think さ れ た. Beg に ま た yesterday annual ま で の 検 よ り, serum ア ル ブ ミ ン は S - ホ モ シ ス テ イ ン chemical modified に よ り inflammation induced by active を get す る こ と が Ming ら か に な っ た. そ こ で S - ホ モ シ ス テ イ ン chemical modification of serum ア ル ブ ミ ン induced の inflammation induced メ カ ニ ズ ム を parsing し た results, S - ホ モ シ ス テ イ ン chemical modification of serum ア ル ブ ミ ン は membrane ド メ イ ン で あ る lipid ラ フ ト の structure - と, そ れ に with う epithelial growth factor of let body の リ ン acidification の hyperthyroidism お よ び obscene シ グ ナ ル を activeness The inflammatory association molecule を induces する とが とが light ら になった になった になった. こ れ ま で blood の ホ モ シ ス テ イ と ン concentration of 々 の disease の 発 disease rate や mortality の phase masato が report さ れ て い た が, そ の メ カ ニ ズ ム は unknown で あ っ た. This study に よ り, S - ホ モ シ ス テ イ ン chemical modification of serum ア ル ブ ミ ン は inflammation induced activity を す る こ と が Ming ら か に な り, こ の modified serum ア ル ブ ミ ン が kind 々 の 発 disorder disease に masato and す が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

S-チオール化血清アルブミンによる炎症誘導機構の解明

阐明S-硫醇化血清白蛋白诱导炎症的机制

• 发表时间: 2018
• 作者: 中島史恵;柴田貴広;菊地良介;松下正;内田浩二
• 通讯作者: 内田浩二

Identification of an endogenous COX-2 inducer in human serum

人血清中内源性 COX-2 诱导剂的鉴定

• 发表时间: 2016
• 作者: ○Fumie Nakashima;Takahiro Shibata;Koji Uchida
• 通讯作者: Koji Uchida

レドックス疾患学 酸素・窒素・硫黄活性種はどう作用するのか、どこまで健康・疾患と関わるのか？『脂質異常症に関連したタンパク質のS-チオール化』

氧化还原疾病科学：氧、氮和硫活性物质如何发挥作用，它们与健康和疾病的关系有多大？

• 发表时间: 2018
• 作者: 中島史恵;柴田貴広;内田浩二
• 通讯作者: 内田浩二

Structural and functional insights into S-thiolation of human serum albumins.

对人血清白蛋白的S-硫醇化的结构和功能见解。

• DOI: 10.1038/s41598-018-19610-9
• 发表时间: 2018-01-17
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Nakashima F;Shibata T;Kamiya K;Yoshitake J;Kikuchi R;Matsushita T;Ishii I;Giménez-Bastida JA;Schneider C;Uchida K
• 通讯作者: Uchida K

脂質異常症に関連した修飾血清アルブミン構造の解析

与血脂异常相关的修饰血清白蛋白结构分析

• 发表时间: 2017
• 作者: ○中島史恵;柴田貴広;菊地良介;松下正;内田浩二
• 通讯作者: 内田浩二