骨髄炎感受性の新規遺伝的・免疫学的要因としてのＨＬＡ／ＫＩＲ相互作用の解析

HLA/KIR相互作用作为骨髓炎易感性的新遗传和免疫因素的分析

• 批准号: 16J04570
• 负责人: 矢原 寛子
• 金额: $ 7.24万
• 依托单位: National Center for Global Health and Medicine (2018-2019)Tokyo Medical and Dental University (2016-2017)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J04570/
• 关键词: 顎骨骨髄炎; 遺伝的要因; HLA; KIR; 次世代シーケンサー; ハプロタイプ; 遺伝多型; 希少疾患; 自己免疫; 骨髄炎; 免疫; 遺伝; ゲノム; 分子生物学; 細胞

免疫機構の破綻に起因すると考えられる顎骨骨髄炎について、HLA遺伝子群の塩基配列及びKIR受容体遺伝子群の遺伝子型を、ゲノム科学技術を駆使して網羅的に決定し、両者の遺伝子型の組み合わせの観点から、遺伝的個体差を把握することを目指して研究を進めた。全国的な共同研究のネットワークを構築し、骨髄炎患者及び健常者それぞれ18検体を収集した後、次世代シーケンサーによるターゲットリシーケンスを用いてHLA35遺伝子のタイピングとKIR16遺伝子に関するハプロタイプの解析を初めて行った。さらに、日本人健常者472名分のデータを共同研究者から新たに入手し、検証を行った。結果、KIRのテロメア側領域のハプロタイプとHLA-Cのアミノ酸置換の組み合わせが、骨髄炎患者で有意に頻度差26.3%（p値が0.0005）で存在することを発見した。これは日本人集団に低頻度でしか検出されないKIRのハプロタイプで、発症に影響を与えることを示唆するものであった。また、HLA-Cのアミノ酸置換はその不安定化に関与すると考えられた。HLAの不安定性は自己免疫疾患に関わっているといわれ、この関係の減弱が、分子レベルでどのように関わっているかは今後の検討が必要である。以上の内容を取りまとめ、論文投稿し、歯科分野におけるトップジャーナルにアクセプトされ、また、口腔外科学会では優秀発賞を受賞した。その上で、発展的な研究として、骨髄炎の口腔微生物叢に着目した研究にも取り組んだ。患者の唾液サンプル内に存在するすべての微生物叢とその内訳をショットガンメタゲノムシーケンシングにより把握し、骨髄炎に特徴的な微生物叢とその遺伝子機能や代謝能などを推定することを目指した。患者及び健常者それぞれ5検体というサンプル数の限られた比較ではあるが、患者の放線菌に特有の遺伝子を数個見出した。

Cause immune institutional flaw の に す る と exam え ら れ る jaw bone marrow inflammation に つ い て, traces of HLA 伝 subgroup の salt base with columns and び KIR by let body heritage 伝 subgroup の heritage 伝 type を, ゲ ノ ム science and technology を 駆 make し て snare に decided し, struck の heritage 伝 sub-type の group み close わ せ の 観 point か ら, poor but 伝 individual を grasp す る こ と を refers し て を into research Youdaoplaceholder0. National な joint research の ネ ッ ト ワ ー ク を constructing し, in patients with bone marrow inflammation and び health often そ れ ぞ れ 18 検 body を 収 set し た, next generation after シ ー ケ ン サ ー に よ る タ ー ゲ ッ ト リ シ ー ケ ン ス を with い て HLA35 heritage 伝 son の タ イ ピ ン グ と KIR16 heritage 伝 son に masato す る ハ プ ロ タ イ プ の parsing を early め て line っ た. Youdaoplaceholder0, 472 healthy Japanese individuals are divided into デ デ タを タを co-researchers ら ら new たに started <s:1>, 検 certified を った った. Results, KIR の テ ロ メ ア side field の ハ プ ロ タ イ プ と HLA - C の ア ミ ノ acid replacement の group み close わ せ が, bone marrow inflammation で intentionally に frequency difference 26.3% (p numerical が 0.0005) で す る こ と を 発 see し た. こ れ は Japanese set 団 に low frequency で し か 検 out さ れ な い KIR の ハ プ ロ タ イ プ で, 発 に influence を and え る こ と を in stopping す る も の で あ っ た. Youdaoplaceholder0, HLA-C ア ア ノ acid displacement そ そ the instability of そ is related to すると study えられた. HLA の labile は himself immune disorders に masato わ っ て い る と い わ れ, こ の masato is の abate が, molecular レ ベ ル で ど の よ う に masato わ っ て い る か は future の beg が 検 necessary で あ る. Above の content を take り ま と め, paper submitted し, 歯 eset に お け る ト ッ プ ジ ャ ー ナ ル に ア ク セ プ ト さ れ, ま た, oral surgeons で は 発 enjoy excellent を who し た. そ の で, 発 な research on と し て, bone marrow inflammation の oral microflora に with mesh し た research に も group take り ん だ. Patients の saliva サ ン プ ル に exist within す る す べ て の microflora と そ の within 訳 を シ ョ ッ ト ガ ン メ タ ゲ ノ ム シ ー ケ ン シ ン グ に よ り grasp し, bone marrow inflammation of 徴 に な microflora と そ の heritage 伝 sub function や metabolism can な ど を presumption す る こ と を refers し た. Patients and び health often そ れ ぞ れ 5 検 body と い う サ ン プ ル number の limit ら れ た compare で は あ る が, patient の actinomycetes に の unique heritage 伝 son を out several し た.

项目成果

A targeted genetic association study of the rare type of osteomyelitis

罕见类型骨髓炎的靶向遗传关联研究

• DOI: 10.1177/0022034520901519
• 发表时间: 2020
• 期刊: Journal of Dental Research
• 影响因子: 7.6
• 作者: Yahara H.;Horita S.;Yanamoto S.;Kitagawa Y.;Asaka T.;Yoda T.;Morita K.;Michi Y.;Takechi M.;Shimasue H.;Maruoka Y.;Kondo E.;Kusukawa J.;Tsujiguchi H.;Sato T.;Kannon T.;Nakamura H.;Tajima A.;Hosomichi K.;Yahara K.
• 通讯作者: Yahara K.

骨髄炎感受性の新規遺伝的リスク要因としてのHLA/KIR多様性の解析

HLA/KIR多样性作为骨髓炎易感性新遗传危险因素的分析

• 发表时间: 2019
• 作者: 矢原 寛子;柳本 惣市;北川 善政;依田 哲也;武知 正晃;丸岡 豊;近藤 英司;楠川 仁悟
• 通讯作者: 楠川 仁悟

Role of HLA/KIR Interactions in the Inflammatory Bone Disease Pathogenesis

HLA/KIR 相互作用在炎性骨病发病机制中的作用

• 发表时间: 2018
• 作者: Yahara Hiroko;Kollnberger Simon
• 通讯作者: Kollnberger Simon

Leibniz Institute DSMZ(ドイツ)

莱布尼茨研究所 DSMZ（德国）

Identification of HLA polymorphisms and their combination with KIR haplotype associated with diffuse sclerosing osteomyelitis

弥漫性硬化性骨髓炎相关HLA多态性及其与KIR单倍型的组合鉴定

• 发表时间: 2019
• 作者: 矢原 寛子;依田 哲也
• 通讯作者: 依田 哲也