制御性Ｔ細胞のエピジェネティック改変による急性ＧＶＨＤの制御

通过调节性 T 细胞的表观遗传修饰控制急性 GVHD

• 批准号: 16J07143
• 负责人: 笠原 秀範
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J07143/
• 关键词: エピジェネティックス; 急性GVHD; 制御性T細胞; エピジェネティック改変; GVHD

本研究の目的は、誘導性制御性T細胞（iTreg）の免疫抑制に関わるエピジェネティック制御の分子機構を解明し，新たな免疫疾患治療法を開拓することである．iTregはドナーからの細胞源採取が容易であり，かつアロ抗原特異的な誘導も可能であるため実際に臨床応用が強く期待されてきたが，Tregのマスター遺伝子であるFoxp3の不安定性が以前より課題とされており、実際の有効性や副作用についてまだ不明の点が多い．我々はレシピエント型の抗原提示細胞とドナー型のナイーブT細胞の共培養からiTregを作成する際にDNA脱メチル化酵素であるTETの活性化物質であるビタミンCを用いたエピジェネッティック改変にてiTregの機能改善を目指し，その臨床効果と分子生物学的改変の意義に関する詳細について，急性移植片対宿主病（GVHD）モデルマウスやDNA脱メチル化解析を用いて明らかにした．Foxp3の生体内での高い安定性、炎症性サイトカインの産生抑制、Treg関連遺伝子の特異的DNA脱メチル化、致死的GVHDの臨床的な症状および生存曲線の改善などを確認できた。またマウスのみならずヒトの細胞でもFOXP3highの安定した分画をVitCにより誘導することが出来ることが明らかになり、部分的ではあるがDNA脱メチル化も確認したことにより、本研究の臨床応用の可能性も広がったと考えている。これらをInternational Immunology誌にまとめて発表し、本研究のpublicationとした。

The purpose of this study is to elucidate the molecular mechanisms involved in the immunosuppression of inducible T cells (iTres) and to develop new therapies for immune disorders. iTres are easy to adopt from cell sources, and antigen-specific induction is possible. Treg's instabilities in Foxp3 have been discussed previously, but in practice they are effective and have side effects. The purpose of this study is to provide a detailed description of the clinical effects and significance of molecular biological changes in the preparation of iTreg by using DNA deaminase and TET activating substances in co-culture of T cells and co-culture of T cells of different types The analysis of DNA fragmentation in acute graft versus host disease (GVHD) was used to identify the high stability of Foxp3 in vivo, inhibition of inflammatory cell growth, specific DNA fragmentation of Treg-associated genes, and improvement of clinical symptoms and survival curves of fatal GVHD. The results of this study indicate that the expression of DNA in the cells is highly stable and that the expression of DNA in the cells is highly variable. This study was published in International Immunology.

项目成果

Correlation of Expression of CD25 in Hematopoietic Stem/Progenitor Cell Fraction of Bone Marrow Cells with Response to Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myelogenous Leukemia Patients

慢性粒细胞白血病患者骨髓细胞造血干/祖细胞部分 CD25 表达与酪氨酸激酶抑制剂反应的相关性

• 发表时间: 2017
• 作者: Sakurai M;Kasahara H;Yoshida K;Yoshimi A;Kunimoto H;Watanabe N;Shiraishi Y;Chiba K;Tanaka H;Harada Y;Harada H;Kawakita T;Kurokawa M;Miyano S;Takahashi S;Ogawa S;Okamoto S;Nakajima H;Hidenori Kasahara;Hidenori Kasahara;Hidenori Kasahara;Hidenori Kasahara;Hidenori Kasahara
• 通讯作者: Hidenori Kasahara

Vitamin C stabilizes Foxp3 expression in induced Treg cells through DNA demethylation and prevents acute graft versus host disease in mice

维生素 C 通过 DNA 去甲基化稳定诱导 Treg 细胞中 Foxp3 的表达，并预防小鼠急性移植物抗宿主病

• 发表时间: 2018
• 作者: Sakurai M;Kasahara H;Yoshida K;Yoshimi A;Kunimoto H;Watanabe N;Shiraishi Y;Chiba K;Tanaka H;Harada Y;Harada H;Kawakita T;Kurokawa M;Miyano S;Takahashi S;Ogawa S;Okamoto S;Nakajima H;Hidenori Kasahara
• 通讯作者: Hidenori Kasahara

Vitamin C stabilizes Foxp3 expression in induced Treg (iTreg) cells and ameliorates acute graft versus host disease in mice

维生素 C 可稳定诱导 Treg (iTreg) 细胞中的 Foxp3 表达并改善小鼠急性移植物抗宿主病

• 发表时间: 2017
• 作者: Sakurai M;Kasahara H;Yoshida K;Yoshimi A;Kunimoto H;Watanabe N;Shiraishi Y;Chiba K;Tanaka H;Harada Y;Harada H;Kawakita T;Kurokawa M;Miyano S;Takahashi S;Ogawa S;Okamoto S;Nakajima H;Hidenori Kasahara;Hidenori Kasahara;Hidenori Kasahara;Hidenori Kasahara
• 通讯作者: Hidenori Kasahara

Correlation of Expression of CD25 in Hematopoietic Stem/Progenitor Cell Fraction of Bone Marrow Cells with Response to Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myelogenous Leukemia Patients

慢性粒细胞白血病患者骨髓细胞造血干/祖细胞部分 CD25 表达与酪氨酸激酶抑制剂反应的相关性

• 发表时间: 2017
• 作者: Sakurai M;Kasahara H;Yoshida K;Yoshimi A;Kunimoto H;Watanabe N;Shiraishi Y;Chiba K;Tanaka H;Harada Y;Harada H;Kawakita T;Kurokawa M;Miyano S;Takahashi S;Ogawa S;Okamoto S;Nakajima H;Hidenori Kasahara;Hidenori Kasahara
• 通讯作者: Hidenori Kasahara

Methotrexate-associated Intravascular Large B-cell Lymphoma in a Patient with Rheumatoid Arthritis

• DOI: 10.2169/internalmedicine.55.6943
• 发表时间: 2016-01-01
• 期刊: INTERNAL MEDICINE
• 影响因子: 1.2
• 作者: Kikuchi, Jun;Kaneko, Yuko;Takeuchi, Tsutomu
• 通讯作者: Takeuchi, Tsutomu