新規治療戦略に基づいた，遺伝性難病ＴＴＲアミロイドーシスの創薬研究

遺伝性TTR型アミロイドーシスの新規治療薬開発に向けて、化合物ライブラリーから数種類の候補化合物を抽出してきた。その中で、独自の治療概念であるTTR形成阻害作用が期待される化合物、および、アミロイド線維溶解剤（amyloid breaker）の新規開発に繋がる新たな知見を見出すことに成功した。特に、後者のamyloid breakerに関しては、蛍光定量的評価法および、透過型電子顕微鏡（TEM）を用いたアミロイド繊維の形態観察の結果から、既に沈着したアミロイド線維を細片化する可能性が示された。一方、抽出したhit化合物の高次評価系の作成については、以前、米国UCSFで習得した、iPS細胞を用いた疾患モデル細胞の作成方法をヒト細胞株に応用し、安価かつ簡便な方法を考案、開発した。現在検討中のTTR変異型は主要変異型のみであったため、今後、変異導入できた細胞を単離するとともに、今回取り上げなかった他の変異型（現在までに100種類以上が報告されている）のdonor DNAについても、疾患の重症度や希少性を考慮した上で、順次作成したいと考えている。今後、上記amyloid breakerを含む各種化合物について、本分野で作成したヒト細胞株由来の疾患モデル細胞を用いた評価および、更なる生化学的、生物物理学的解析等を通して、より詳細な作用メカニズムを解明するとともに、amyloid breakerに関しては、他のアミロイドーシスの原因タンパク質に対する治療有効性を模索していきたい。

遺伝性TTR型アミロイドーシスの新規治療薬開発に向けて、化合物ライブラリーから数種類の候補化合物を抽出してきた。その中で、独自の治療概念であるTTR形成阻害作用が期待される化合物、および、アミロイド線維溶解剤（amyloid breaker）の新規開発に繋がる新たな知見を見出すことに成功した。特に、後者のamyloid breakerに関しては、蛍光定量的評価法および、透過型電子顕微鏡（TEM）を用いたアミロイド繊維の形態観察の結果から、既に沈着したアミロイド線維を細片化する可能性が示された。一方、抽出したhit化合物の高次評価系の作成については、以前、米国UCSFで習得した、iPS細胞を用いた疾患モデル細胞の作成方法をヒト細胞株に応用し、安価かつ簡便な方法を考案、開発した。現在検討中のTTR変異型は主要変異型のみであったため、今後、変異導入できた細胞を単離するとともに、今回取り上げなかった他の変異型（現在までに100種類以上が報告されている）のdonor DNAについても、疾患の重症度や希少性を考慮した上で、順次作成したいと考えている。今後、上記amyloid breakerを含む各種化合物について、本分野で作成したヒト細胞株由来の疾患モデル細胞を用いた評価および、更なる生化学的、生物物理学的解析等を通して、より詳細な作用メカニズムを解明するとともに、amyloid breakerに関しては、他のアミロイドーシスの原因タンパク質に対する治療有効性を模索していきたい。