新規治療戦略に基づいた，遺伝性難病ＴＴＲアミロイドーシスの創薬研究

基于新治疗策略的遗传疑难病TTR淀粉样变性药物发现研究

• 批准号: 16J07830
• 负责人: 帖佐 圭佑
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J07830/
• 关键词: アミロイドーシス; トランスサイレチン; 4量体形成の制御; シード化合物の網羅的探索; 遺伝子組換え技術; アミロイド形成阻害; アミロイドブレーカー; 四量体形成の制御; シード化合物の網羅的探索技術; ＩＰＳ細胞; アミロイド溶解

遺伝性TTR型アミロイドーシスの新規治療薬開発に向けて、化合物ライブラリーから数種類の候補化合物を抽出してきた。その中で、独自の治療概念であるTTR形成阻害作用が期待される化合物、および、アミロイド線維溶解剤（amyloid breaker）の新規開発に繋がる新たな知見を見出すことに成功した。特に、後者のamyloid breakerに関しては、蛍光定量的評価法および、透過型電子顕微鏡（TEM）を用いたアミロイド繊維の形態観察の結果から、既に沈着したアミロイド線維を細片化する可能性が示された。一方、抽出したhit化合物の高次評価系の作成については、以前、米国UCSFで習得した、iPS細胞を用いた疾患モデル細胞の作成方法をヒト細胞株に応用し、安価かつ簡便な方法を考案、開発した。現在検討中のTTR変異型は主要変異型のみであったため、今後、変異導入できた細胞を単離するとともに、今回取り上げなかった他の変異型（現在までに100種類以上が報告されている）のdonor DNAについても、疾患の重症度や希少性を考慮した上で、順次作成したいと考えている。今後、上記amyloid breakerを含む各種化合物について、本分野で作成したヒト細胞株由来の疾患モデル細胞を用いた評価および、更なる生化学的、生物物理学的解析等を通して、より詳細な作用メカニズムを解明するとともに、amyloid breakerに関しては、他のアミロイドーシスの原因タンパク質に対する治療有効性を模索していきたい。

Heritage 伝 sex TTR event type ア ミ ロ イ ド ー シ ス の 薬 open new rules treatment 発 に to け て, compound ラ イ ブ ラ リ ー か ら を drew several kinds の alternate compounds し て き た. そ の の で, alone in the treatment concept で あ る TTR event form resistance against effect が expected さ れ る compounds, お よ び, ア ミ ロ イ ド d dissolve tonic (amyloid breaker) の new rules open 発 に 繋 が る new た な know see を out す こ と に successful し た. に, the latter の amyloid breaker に masato し て は, 蛍 optical quantitative evaluation method of 価 お よ び, through type electronic 顕 micro mirror (TEM) を い た ア ミ ロ イ ド 繊 観 examine d の form の results か ら, both に shen し た ア ミ ロ イ ド line d を fritter the す が る possibility in さ れ た. Side, drew し た hit compounds の higher ratings 価 is の made に つ い て は, previously, the UCSF で acquisition し た, iPS cells を い た disorders モ デ ル cells の done を ヒ ト cell lines に 応 し, Ann 価 か つ simple を な method test case and open 発 し た. Now beg in 検 の TTR event - alien は main - の alien み で あ っ た た め, in the future, - different import で き た cells を 単 from す る と と も に, today back to take り げ な か っ た he の - alien (now ま で に report more than 100 kinds が さ れ て い る) の donor DNA に つ い て も の intensive degree, and disease や rare sex を consider し た で, in order to finish し た い と exam え て い る. In the future, written amyloid breaker を む various compounds に つ い て, this eset で し た ヒ ト cell lines origin の disorders モ デ ル cells を using い た review 価 お よ び, more な る resolution of biochemistry, biophysics, を tong し て, よ り detailed な role メ カ ニ ズ ム を interpret す る と と も に, amyloid Breaker に masato し て は, he の ア ミ ロ イ ド ー シ ス の reason タ ン パ ク qualitative に す seaborne る treatment have sharper を die line し て い き た い.

项目成果

Development of foot print free gene modification in iPSCs with hereditary hematologic disease

遗传性血液病 iPSC 中无足迹基因修饰的开发

• 发表时间: 2017
• 作者: Keisuke Chosa;Shingo Suzuki;Cristina Barilla;;Michael J Yezzi;Lin Ye;Fei Xie;Hirofumi Kai;Yuet W. Kan,Dieter C Gruenert and R.Geoffrey Sargent
• 通讯作者: Yuet W. Kan,Dieter C Gruenert and R.Geoffrey Sargent

University of California San Francisco(米国)

加州大学旧金山分校（美国）

SINGLE-STEP SEAMLESS SDF CORRECTION OF F508DELCFTR IN INTEGRATION-FREE SENDAI VIRUS REPROGRAMMED CF-IPSCS

免集成仙台病毒重编程 CF-IPSCS 中 F508DELCFTR 的单步无缝 SDF 校正

• 发表时间: 2016
• 作者: Suzuki Shingo;Chosa Keisuke;Barilla Cristina;Hay Sarah;Gruenert Lukas;Kai Hirofumi and Gruenert Dieter C.
• 通讯作者: Kai Hirofumi and Gruenert Dieter C.