Development of ATTR amyloid clearance therapies

ATTR淀粉样蛋白清除疗法的开发

• 批准号: 22H02984
• 负责人: 植田 光晴
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02984/
• 关键词: アミロイドーシス; トランスサイレチン; 病態モデル; アミロイド・ブレイカー; 抗体治療; アミロイドブレイカー

これまで遺伝性ATTRアミロイドーシス（別病名：家族性アミロイドポリニューロパチー：FAP）に対して、肝移植療法、TTR四量体安定化剤、核酸医薬によるTTR gene silencing療法など、先進的な難病治療法が臨床応用されてきた。これらの治療法はアミロイド原因蛋白質であるTTRの発現抑制もしくは安定化を行い疾患の予後を改善するdisease-modifying therapyであるが、進行した病態への効果は乏しく限定的である。本病態の原因であるアミロイドが細胞・組織障害を生じるメカニズムを検証するため、独自の疾患モデル（in vitro, in vivo）を用いて、アミロイド形成とクリアランス機構に関する病態解析を実施している。これまでアミロイド沈着を実験的に生じさせる培養細胞モデルで細胞障害が経時的に生じると共に炎症や細胞増殖に関連した分子が変動することが確認できた。またin vitroで形成させた線維構造と生体由来の線維構造に共通点があるか解析を実施した。アミロイド線維のコア領域と考えられる部位に対する抗体を作成し、患者組織に沈着したアミロイド線維への反応性を確認した。これまでスクリーニングで抽出したアミロイドブレイカー候補の効果を、病態モデルを用いて実施している。これらの知見をもとにアミロイド沈着をクリアランスするハイブリッドアミロイドブレイカーなど、本症の根治療法の開発を目指す。

The genetic ATTR gene silencing therapy (FAP) has been applied to liver transplantation therapy, TTR four-dose stabilizer, nucleic acid medicine, TTR gene silencing therapy, and advanced refractory disease therapy. This therapy is aimed at preventing the development of TTR, stabilizing the disease, and improving the quality of the disease. The cause of this disease is the diagnosis of cell and tissue damage, the use of isolated disease (in vitro, in vivo), the formation of disease, and the analysis of disease related to tissue damage. This is the first time that we've seen this phenomenon. The formation of linear structures in vitro and the analysis of linear structures in vivo are common points. The anti-tumor activity of the tumor tissue was confirmed by the antibody production and the tumor tissue deposition. The results of the candidate selection process and the pathological selection process are implemented. This article aims to provide information on the development of curative therapy for this disease.

项目成果

α-Enolase reduces cerebrovascular Aβ deposits by protecting Aβ amyloid formation

• DOI: 10.1007/s00018-022-04493-x
• 发表时间: 2022-08-01
• 期刊: CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES
• 影响因子: 8
• 作者: Inoue，Yasuteru;Tasaki，Masayoshi;Ueda，Mitsuharu
• 通讯作者: Ueda，Mitsuharu

Diagnostic and therapeutic center for amyloidosis at Kumamoto University.

熊本大学淀粉样变性诊断和治疗中心。

• 发表时间: 2022
• 作者: Ueda M;Tasaki M;Nomura T;Yamakawa S;Misumi Y;Yamashita T;Obayashi K;Ando Y.
• 通讯作者: Ando Y.

Incidence, clinical characteristics, and diagnostic approach in transthyretin amyloid cardiomyopathy: The Kumamoto Cardiac Amyloidosis Survey

• DOI: 10.1016/j.jjcc.2022.01.002
• 发表时间: 2022-05-19
• 期刊: JOURNAL OF CARDIOLOGY
• 影响因子: 2.5
• 作者: Takashio, Seiji;Tokitsu, Takanori;Tsujita, Kenichi
• 通讯作者: Tsujita, Kenichi

Carpal tunnel syndrome as an early red-flag sign of ATTRwt amyloidosis

腕管综合征是 ATTRwt 淀粉样变性的早期危险信号

• DOI: 10.1007/s12350-021-02584-z
• 发表时间: 2021
• 期刊: J Nucl Cardiol
• 影响因子: 2.4
• 作者: Maeda-Ogata S;Tahara N;Bekki M;Tahara A;Sugiyama Y;Honda A;Igata S;Abe T;Ueda M;Ando Y;Hirooka Y;Fukumoto Y.
• 通讯作者: Fukumoto Y.

Feasibility Study of Dendrimer-Based TTR-CRISPR pDNA Polyplex for Ocular Amyloidosis <i>in Vitro</i>

基于树枝状大分子的 TTR-CRISPR pDNA 复合物治疗眼部淀粉样变性<i>体外</i>的可行性研究

• DOI: 10.1248/bpb.b22-00452
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Inoue M;Muta K;Mohammed AFA;Onodera R;Higashi T;Ouchi K;Ueda M;Ando Y;Arima H;Jono H;Motoyama K.
• 通讯作者: Motoyama K.