Development of ATTR amyloid clearance therapies

これまで遺伝性ATTRアミロイドーシス（別病名：家族性アミロイドポリニューロパチー：FAP）に対して、肝移植療法、TTR四量体安定化剤、核酸医薬によるTTR gene silencing療法など、先進的な難病治療法が臨床応用されてきた。これらの治療法はアミロイド原因蛋白質であるTTRの発現抑制もしくは安定化を行い疾患の予後を改善するdisease-modifying therapyであるが、進行した病態への効果は乏しく限定的である。本病態の原因であるアミロイドが細胞・組織障害を生じるメカニズムを検証するため、独自の疾患モデル（in vitro, in vivo）を用いて、アミロイド形成とクリアランス機構に関する病態解析を実施している。これまでアミロイド沈着を実験的に生じさせる培養細胞モデルで細胞障害が経時的に生じると共に炎症や細胞増殖に関連した分子が変動することが確認できた。またin vitroで形成させた線維構造と生体由来の線維構造に共通点があるか解析を実施した。アミロイド線維のコア領域と考えられる部位に対する抗体を作成し、患者組織に沈着したアミロイド線維への反応性を確認した。これまでスクリーニングで抽出したアミロイドブレイカー候補の効果を、病態モデルを用いて実施している。これらの知見をもとにアミロイド沈着をクリアランスするハイブリッドアミロイドブレイカーなど、本症の根治療法の開発を目指す。

これまで遺伝性ATTRアミロイドーシス（別病名：家族性アミロイドポリニューロパチー：FAP）に対して、肝移植療法、TTR四量体安定化剤、核酸医薬によるTTR gene silencing療法など、先進的な難病治療法が臨床応用されてきた。これらの治療法はアミロイド原因蛋白質であるTTRの発現抑制もしくは安定化を行い疾患の予後を改善するdisease-modifying therapyであるが、進行した病態への効果は乏しく限定的である。本病態の原因であるアミロイドが細胞・組織障害を生じるメカニズムを検証するため、独自の疾患モデル（in vitro, in vivo）を用いて、アミロイド形成とクリアランス機構に関する病態解析を実施している。これまでアミロイド沈着を実験的に生じさせる培養細胞モデルで細胞障害が経時的に生じると共に炎症や細胞増殖に関連した分子が変動することが確認できた。またin vitroで形成させた線維構造と生体由来の線維構造に共通点があるか解析を実施した。アミロイド線維のコア領域と考えられる部位に対する抗体を作成し、患者組織に沈着したアミロイド線維への反応性を確認した。これまでスクリーニングで抽出したアミロイドブレイカー候補の効果を、病態モデルを用いて実施している。これらの知見をもとにアミロイド沈着をクリアランスするハイブリッドアミロイドブレイカーなど、本症の根治療法の開発を目指す。