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Boosting PD-1 blockade cancer immunotherapy by modulating T cell metabolism

通过调节 T 细胞代谢促进 PD-1 阻断癌症免疫疗法

基本信息

批准号：
17F17119
负责人：
本庶佑
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17F17119/
关键词：
cancer immunotherapy PD-1 blockade

项目摘要

Recently blockade of a key negative regulator (PD-1) of immune system using antibody has led to a paradigm shift in the field of cancer drug discovery, owing to its durable effect against a wide variety of cancers and is termed as PD-1 blockade cancer immunotherapy. However, a substantial number of patients do not respond to this therapy. Thus, combination therapy to improve PD-1 blockade efficacy must be developed. To overcome the low response rate of PD-1 blockade therapy, various combinations have been used. But, many clinical trial reports have not shown encouraging results. We recently demonstrated that activation of PGC-1α, a key regulator of mitochondrial biogenesis, /peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) by bezafibrate improves the efficacy of PD-1 blockade. However, the mechanism of anti-tumor immunity development by activation of the PPAR pathway remains unknown. In this study, we investigated the effect of bezafibrate on phenotype of effector T cells and its mitochondrial activities followed by investigation of the molecular mechanism of how bezafibrate modulates the differentiation of CTLs and enhances T cell-based anti-tumor immunity. We found that bezafibrate upregulates fatty acid oxidation and inhibits the apoptosis of effector T cells. This effect of bezafibrate on the effector phase resulted in an increased number of effector T cells and augmentation of tumoricidal effect by PD-1 blockade. Therefore, PPAR signal activation in T cells may be a promising strategy for PD-1 blockade combination therapy.

最近，使用抗体阻断免疫系统的关键负调节因子（PD-1）已经导致癌症药物发现领域的范式转变，这是由于其对多种癌症的持久效果，并且被称为PD-1阻断癌症免疫疗法。然而，大量患者对这种疗法没有反应。因此，必须开发改善PD-1阻断功效的组合疗法。为了克服PD-1阻断疗法的低应答率，已经使用了各种组合。但是，许多临床试验报告并没有显示出令人鼓舞的结果。我们最近证明，苯扎贝特激活PGC-1α（线粒体生物发生的关键调节因子）/过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）可提高PD-1阻断的疗效。然而，通过激活PPAR途径产生抗肿瘤免疫的机制仍不清楚。在这项研究中，我们研究了苯扎贝特对效应T细胞表型及其线粒体活性的影响，随后研究了苯扎贝特如何调节CTL分化并增强基于T细胞的抗肿瘤免疫的分子机制。我们发现，苯扎贝特上调脂肪酸氧化和抑制效应T细胞的凋亡。苯扎贝特对效应期的这种作用导致效应T细胞数量增加，并通过PD-1阻断增强杀肿瘤作用。因此，T细胞中的PPAR信号激活可能是PD-1阻断联合治疗的有希望的策略。

项目成果

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通讯作者：
福井宣規