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Molecular mechanism of the AID-recombinosome formation which is essential for vaccine-induced antibody gene diversification

Molecular mechanism of the AID-recombinosome formation which is essential for vaccine-induced antibody gene diversification
AID重组体形成的分子机制对于疫苗诱导的抗体基因多样化至关重要
批准号：
22H00449
负责人：
本庶 佑
金额：
$27.04万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
项目状态：
未结题
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H00449/
关键词：
遺伝子組換え抗体遺伝子組換えエンハンサー由来RNA液ー液相分離hnRNP KhnRNP UR-ループ

项目摘要

项目成果

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DNA切断に関わるMed12とhnRNP Kについて、それぞれ以下のような新たな成果を得ることができた。Med12/eRNAによるIgH遺伝子座の長大なループ構造複合体の解析のため、IgH遺伝子の3'エンハンサーから転写されるeRNAの転写開始点と終結点を同定した。hnRNP Kのノックダウンレスキューのため、内因性hnRNP Kの発現がより少なく、またIgH遺伝子の短時間での組換え効率の良い新たなhnRNP K欠損細胞株を樹立した。また、野生型や変異型のhnRNP Kを用いてレスキュー効率などを確認した。DNA修復に関わる因子群については、フィブリラーリンとMed19のドメイン特異的な相互作用因子を単離するため、抗体遺伝子組換えをサポートする能力のない、モチーフ変異体やドメイン欠損変異体を作成し、それらの機能を検証した。また、RNaseH1によるR-ループを介したDNA修復に関わる構成因子の解析を進めhnRNP Uの機能を明らかにした。具体的には、hnRNP Uが古典的非相同DNA組換え (cNHEJ)の各種因子をIgH遺伝子の修復部位に集めるために作用していること、また、hnRNP UはR-ループ構成複合体にも結合し、また、IgH遺伝子の転写部位に形成されるR-ループのうち、特にG4構造にhnRNP Uが結合していた。hnRNP Uは総合して、cNHEJ を順調に進めるために必要であり、かつ、R-ループが過剰に形成されるために引き起こされる行き過ぎたDNA切断とゲノム不安定性を避けるために作用すると考えられた。
期刊论文(11)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
XLID syndrome gene Med12 promotes Ig isotype switching through chromatin modification and enhancer RNA regulation.
DOI： 10.1126/sciadv.add1466
发表时间： 2022-11-25
期刊： Science advances
影响因子： 13.6
作者： []
通讯作者：
京都大学大学院医学研究科　免疫ゲノム医学
京都大学医学研究科 免疫基因组医学
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Ago2 and a miRNA reduce Topoisomerase 1 for enhancing DNA cleavage in antibody diversification by activation-induced cytidine deaminase.
DOI： 10.1073/pnas.2216918120
发表时间： 2023-05-02
期刊： PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子： 11.1
作者： [Kobayashi, Maki, Wakaguri, Hiroyuki, Shimizu, Masakazu, Higasa, Koichiro, Matsuda, Fumihiko, Honjo, Tasuku]
通讯作者： Honjo, Tasuku
京都大学大学院医学研究科　がん免疫総合研究センター
京都大学医学研究科癌症免疫学研究中心
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 9 条
    EBV抗原発現調節による、EBV関連胃癌に対する効果的ながん免疫療法の開発
    • 批准号：
      22KF0193
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2023
    • 负责人：
      本庶 佑
    • 依托单位：
      Kyoto University
    Mechanistic analysis of the PD-1 blockade combination cancer immunotherapy with BTK inhibitors.
    • 批准号：
      21F20405
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2021
    • 负责人：
      本庶 佑
    • 依托单位：
      Kyoto University
    BTK阻害剤とPD-1抗体のがん免疫併用治療における効果増強メカニズムの解析
    • 批准号：
      20F20405
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2020
    • 负责人：
      本庶 佑
    • 依托单位：
      Kyoto University
    Boosting PD-1 blockade cancer immunotherapy by modulating T cell metabolism
    • 批准号：
      17F17119
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2017
    • 负责人：
      本庶 佑
    • 依托单位：
      Kyoto University
    海外基金