Die Bedeutung des granulozytären Proteins S100A12 in Entzündungen: Sekretion, Rezeptorbindung und pro-inflammatorische Effekte

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Das von Granulozyten exprimierte Protein S100A12 ist ein potenter Entzündungsmediator. S100A12 wird von aktivierten Granulozyten sezerniert. Für S100A12 wurden eindeutige pro-inflammatorische Effekte in Tiermodellen beschrieben. Über einen spezifischen Rezeptor (RAGE = Receptor for Advanced Glycation End products) führt extrazelluläres S100A12 zu einer inflammatorischen Aktivierung von Endothel und Leukozyten in vitro. Unsere Arbeitsgruppe hat erstmals eine starke lokale Expression von humanem S100A12 in verschiedenen, klinisch relevanten Entzündungsreaktionen nachgewiesen. In tierexperimentellen Arbeiten fanden sich Hinweise dafür, dass sich durch eine spezifische Blockade der S100A12-Wirkung Entzündungsprozesse effektiv hemmen lassen. Wesentliche Fragen zum Sekretionsweg dieses Proteins sind noch ungeklärt. Zudem sind die genauen Abläufe bei der Aktivierung von Zielzellen nach Bindung an Oberflächenrezeptoren nicht bekannt. Ziel des beantragten Forschungsvorhabens ist daher die Charakterisierung der Bedeutung von S100A12 für die Aktivierung von Leukozyten und Endothel im Rahmen von Entzündungen. Das Projekt umfasst umfangreiche zellbiologische Ansätze zur Aufklärung der Regulation von Expression und Sekretion von S100A12 durch Granulozyten. Die Effekte auf mikrovaskulären Endothelzellen und Leukozyten werden mittels Genchip- Technologie charakterisiert. Der Arbeitsplan ist auf die Identifizierung spezifischer durch S100A12-Stimulation aktivierter Signalkaskaden ausgerichtet. Diese Untersuchungen sollen langfristig neue Möglichkeiten zur gezielten Manipulation von entzündlichen Erkrankungen eröffnen.