メチル基転移酵素ＭＥＴＴＬ３によるｍＲＮＡのメチル化修飾機構の解明

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N6-methyadenosine(m6A)は、アデノシンの6位の窒素がメチル化された修飾塩基である。近年の研究成果により、RNAのm6A修飾依存的に、スプライシング反応・RNA輸送・RNA分解・翻訳などの遺伝子発現が制御され、様々な疾患との関与も報告されている。本研究の目的は、メチル基転移酵素METTL16によるRNAのm6A修飾機構の解明とした。METTL16は、METTL3と同様にRNAをm6A修飾する酵素であるが、特定の構造をもつRNAを選択的に認識してメチル化する。本研究の成果をもとに、m6A修飾酵素の分子基盤の包括的な理解が進めば、広範な遺伝子発現に関与するm6A修飾を標的とした新薬の創出への波及効果が期待される。本課題では、METTL16のC末端ドメインであるVCRの構造と機能に着目して、構造生物学的な視点から解析を進めた。本研究では、VCRの結晶構造を決定して生化学な検証を重ねることで、METTL16によるU6 snRNAのm6A修飾機構を明らかにした。またこの過程で、VCRはRNA に結合して構造変化を引き起こす機能をもつドメインであることを見出した。METTL16のVCR は、MAT2A mRNAの残留イントロンのスプライシングに必要であることが報告されているが、分子機構の詳細は明らかにされていない。本研究により、VCRによるRNAの構造変化という機能が提示されたことは、METTL16による残留イントロンのスプライシング促進機構の解明の足がかりになると考えられる。今後の研究により、RNAのm6A修飾機構の詳細が理解されることだけでなく、タンパク質の結合によるRNAの構造変化がどのように生体内の遺伝子発現制御に寄与していて、その破綻が疾患の原因となるのかという詳細な分子機構の理解が期待される。