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ヒスタミンN-メチル基転移酵素の気道過敏症における役割:新規喘息治療薬の可能性

组胺 N-甲基转移酶在气道高反应性中的作用：新的哮喘治疗方法的可能性

基本信息

批准号：
08877349
负责人：
渡邉建彦
金额：
--
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒスタミンは気管支喘息を初め、種々のアレルギー性疾患の症状を惹起することが古くから知られている。われわれは、ヒスタミンの不活性化酵素であるヒスタミンN-メチル機転移酵素(HMT)をクローニングし、in situ hybridizationで調べたところヒト気道粘膜で強く発現していること、またHMTの阻害剤が気道平滑筋のヒスタミンによる収縮を増強することを見いだした。即ち、ヒスタミンが気道平滑筋の収縮の重要な因子であり、ヒスタミンを不活性化する本酵素そのものが、喘息の治療薬となる可能性があるのではと思いついた。本研究では、HMTの気道上皮における保護因子としての役割を明らかにするとともに、本酵素を喘息モデル動物に気道内噴霧してその効果を調べることを目的とした。気道過敏症モデルとしてNO_2噴霧モルモットを用いて、気道平滑筋のヒスタミンによる収縮、HMT活性を検討した。12時間の噴霧によりHMT活性は50%に低下し、平滑筋のヒスタミンに対する収縮は、感受性が10倍高くなっていた。この結果、気道におけるHMT活性の低下によりヒスタミンの不活性化が制御され、平滑筋のヒスタミンに対する収縮が増強したと解釈でき、これまでのわれわれの結果を支持した。一方、HMTの大量発現系の確立と精製に関しては、HMTcDNAを組み込んだマルチコピープラスミドを構築し、これをSaccharomyces cervisiaeに遺伝子導入を試みているが、予期に反して十分量のHMTの発現がおこらず、また、夾雑物が多くて精製が困難であり、単離に手間取っており、in vivoでHMTの効果を検討するまでには至らなかった。

The symptoms of sexual disorders are caused by the onset of asthma and asthma. The inactivation enzyme of the protein is called N-methyltransferase (HMT), and the inhibition agent of HMT is called N-methyltransferase. That is to say, the enzyme is an important factor in the smooth muscle contraction of the channel, and the enzyme is inactivated. The possibility of the treatment of wheezing is also considered. The aim of this study is to modulate the effects of HMT on the airway epithelium by spraying the enzyme into the airway of animals. Pathway allergy, NO_2 spray, smoke control, HMT activity The activity of HMT was 50% lower in 12 days, and the sensitivity was 10 times higher in 12 days. The results support the decrease in HMT activity due to the inactivation of HMT and the increase in HMT activity due to the smoothing of HMT. On the one hand, the establishment and purification of HMT production system is related to the construction of HMT cDNA assembly, the introduction of Saccharomyces cervisiae gene, the expected reverse of HMT production in large quantities, the difficulty of purification, the difficulty of manual extraction, and the discussion of HMT production in vivo.