ヒスタミンN-メチル基転移酵素の気道過敏症における役割:新規喘息治療薬の可能性

组胺 N-甲基转移酶在气道高反应性中的作用：新的哮喘治疗方法的可能性

• 批准号: 08877349
• 负责人: 渡邉 建彦
• 金额: --
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08877349/
• 关键词: 喘息モデル; ヒスタミンN-メチル基転移酵素(HNT); HMT阻害剤; ヒスタミン; NO_2

ヒスタミンは気管支喘息を初め、種々のアレルギー性疾患の症状を惹 起することが古くから知られている。われわれは、ヒスタミンの不活性化酵素であるヒスタミンN-メチル機転移酵素(HMT)をクローニングし、in situ hybridizationで調べたところヒト気道粘膜で強く発現していること、またHMTの阻害剤が気道平滑筋のヒスタミンによる収縮を増強することを見いだした。即ち、ヒスタミンが気道平滑筋の収縮の重要な因子であり、ヒスタミンを不活性化する本酵素そのものが、喘息の治療薬となる可能性があるのではと思いついた。本研究では、HMTの気道上皮における保護因子としての役割を明らかにするとともに、本酵素を喘息モデル動物に気道内噴霧してその効果を調べることを目的とした。気道過敏症モデルとしてNO_2噴霧モルモットを用いて、気道平滑筋のヒスタミンによる収縮、HMT活性を検討した。12時間の噴霧によりHMT活性は50%に低下し、平滑筋のヒスタミンに対する収縮は、感受性が10倍高くなっていた。この結果、気道におけるHMT活性の低下によりヒスタミンの不活性化が制御され、平滑筋のヒスタミンに対する収縮が増強したと解釈でき、これまでのわれわれの結果を支持した。一方、HMTの大量発現系の確立と精製に関しては、HMTcDNAを組み込んだマルチコピープラスミドを構築し、これをSaccharomyces cervisiaeに遺伝子導入を試みているが、予期に反して十分量のHMTの発現がおこらず、また、夾雑物が多くて精製が困難であり、単離に手間取っており、in vivoでHMTの効果を検討するまでには至らなかった。

ヒ ス タ ミ ン は 気 tube early breathing を め, kind of 々 の ア レ ル ギ ー disorder symptoms の を provoked す る こ と が ancient く か ら know ら れ て い る. わ れ わ れ は, ヒ ス タ ミ ン の is not active phenoloxidase で あ る ヒ ス タ ミ ン N - メ チ ル machine planning enzyme (HMT) shift を ク ロ ー ニ ン グ し, in situ Hybridization で adjustable べ た と こ ろ ヒ ト 気 way strong mucosal で く 発 now し て い る こ と, ま た HMT の resistance against tonic が 気 way smooth muscle の ヒ ス タ ミ ン に よ る 収 shrinkage を raised strong す る こ と を see い だ し た. Namely ち, ヒ ス タ ミ ン が 気 way smooth muscle の 収 shrinkage の な factors で あ り, ヒ ス タ ミ ン を not activeness す る this enzyme そ の も の が, breathing の treatment 薬 と な る possibility が あ る の で は と think い つ い た. This study で は, HMT の 気 way epithelial に お け る protection factor と し て の "を cut Ming ら か に す る と と も に, this enzyme を breathing モ デ ル animal に 気 passage for spray し て そ の unseen fruit を adjustable べ る こ と を purpose と し た. 気 way allergy モ デ ル と し て NO_2 spray モ ル モ ッ ト を with い て, 気 smooth muscle の ヒ ス タ ミ ン に よ る 収 shrinkage, HMT activity を beg し 検 た. 12 time の spray に よ り HMT low 50% active は に し, smooth muscle の ヒ ス タ ミ ン に す seaborne る 収 shrink は, sensibility が 10 times as high く な っ て い た. こ の results, 気 に お け る HMT active low の に よ り ヒ ス タ ミ ン の not activeness が suppression さ れ, smooth muscle の ヒ ス タ ミ ン に す seaborne る 収 shrinkage が raised strong し た と solution 釈 で き, こ れ ま で の わ れ わ れ の results を support し た. One party, the HMT の large 発 now is の establish と refined に masato し て は, HMTcDNA を group み 込 ん だ マ ル チ コ ピ ー プ ラ ス ミ ド を constructing し, こ れ を Saccharomyces Cervisiae に posthumous son 伝 import を try み て い る が, to issue に し て ten component の HMT の 発 now が お こ ら ず, ま た, clip 雑 が more く て refined が difficult で あ り, 単 に hand between っ て お り, the in vivo で HMT の unseen fruit を beg す 検 る ま で に は to ら な か っ た.

项目成果

H.Hoshino: "Nitrogen dioxide exposure increases airway contractile response to histamine by decreasing histamine N-methyltransferase activity in guinea pigs." Am. J. Respir, Cell Mol Biol.14・1. 76-83 (1996)

H. Hoshino：“二氧化氮暴露通过降低豚鼠的组胺 N-甲基转移酶活性来增加气道收缩反应。”Am. J. Respir，Cell Mol Biol.14·1（1996）。

前山一隆: "薬理学(上)" 広川書店, 28 (1996)

前山和隆：《药理学（第 1 部分）》广川书店，28（1996）

渡邉建彦: "New薬理学" 南江堂, 14 (1996)

渡边雄彦：《新药理学》Nankodo，14（1996）