不飽和カルボニル化合物によるPKCを介した新しいフェロトーシス誘導機序の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

不飽和カルボニル化合物は、有機化合物の不完全燃焼によって発生する環境毒性物質である。不飽和カルボニル化合物は、肺でのガス交換を介して体内に取り込まれ、生理機能に影響を及ぼすと考えられている。不飽和カルボニル化合物を高濃度に含むものとしては、タバコ煙が挙げられる。喫煙が生体に与える影響としては、動脈硬化症や高血圧症などの循環器疾患、COPDや喘息などの呼吸器疾患の他に、近年、易感染性が指摘されている。そこで令和4年度は、タバコ煙や不飽和カルボニル化合物が免疫系細胞に対してどのような影響を及ぼしているかを検討した。タバコ煙ガス相および代表的な不飽和カルボニル化合物であるアクロレイン・メチルビニルケトンは、マクロファージ系培養細胞であるJ774細胞に対して低濃度で細胞死を誘導した。フェロトーシス阻害薬ならびにプロテインキナーゼC（PKC）阻害薬は、ほぼ完全にタバコ煙ガス相・アクロレイン・メチルビニルケトンによる細胞死を抑制したことから、これらの化合物による細胞死はPKC依存的なフェロトーシスであることが強く示唆された。PKCは10種類のアイソフォームから成るキナーゼであることから、どのアイソフォームがこのプロセスに関与するかを検討した。shRNAによる検討が不調であったため、アイソフォーム特異的な阻害薬を用いた薬理学的手法による解決を図った結果、conventional PKCに属するPKCの阻害薬が細胞死を抑制した。以上の結果から、不飽和カルボニル化合物は、conventional PKCを介してフェロトーシスを誘導することが示唆された。