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不飽和カルボニル化合物によるPKCを介した新しいフェロトーシス誘導機序の解明

不饱和羰基化合物阐明新的 PKC 介导的铁死亡诱导机制

基本信息

批准号：
21K12253
负责人：
東恒仁
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

不飽和カルボニル化合物は、有機化合物の不完全燃焼によって発生する環境毒性物質である。不飽和カルボニル化合物は、肺でのガス交換を介して体内に取り込まれ、生理機能に影響を及ぼすと考えられている。不飽和カルボニル化合物を高濃度に含むものとしては、タバコ煙が挙げられる。喫煙が生体に与える影響としては、動脈硬化症や高血圧症などの循環器疾患、COPDや喘息などの呼吸器疾患の他に、近年、易感染性が指摘されている。そこで令和4年度は、タバコ煙や不飽和カルボニル化合物が免疫系細胞に対してどのような影響を及ぼしているかを検討した。タバコ煙ガス相および代表的な不飽和カルボニル化合物であるアクロレイン・メチルビニルケトンは、マクロファージ系培養細胞であるJ774細胞に対して低濃度で細胞死を誘導した。フェロトーシス阻害薬ならびにプロテインキナーゼC（PKC）阻害薬は、ほぼ完全にタバコ煙ガス相・アクロレイン・メチルビニルケトンによる細胞死を抑制したことから、これらの化合物による細胞死はPKC依存的なフェロトーシスであることが強く示唆された。PKCは10種類のアイソフォームから成るキナーゼであることから、どのアイソフォームがこのプロセスに関与するかを検討した。shRNAによる検討が不調であったため、アイソフォーム特異的な阻害薬を用いた薬理学的手法による解決を図った結果、conventional PKCに属するPKCの阻害薬が細胞死を抑制した。以上の結果から、不飽和カルボニル化合物は、conventional PKCを介してフェロトーシスを誘導することが示唆された。

Unsaturated organic compounds are environmentally toxic substances produced by incomplete combustion of organic compounds. Unsaturated compounds are involved in the exchange of oxygen and oxygen in the body, affecting physiological functions and affecting the environment. Unsaturated compounds are present in high concentrations, but they are not. Smoking has been implicated in biological effects, atherosclerosis, hypertension, circulatory disorders, COPD, asthma, respiratory disorders, and other diseases in recent years. In 2010 and 2014, the effects of unsaturated compounds on immune system cells were studied. The unsaturated compounds represented by the above compounds induce cell death in J774 cells at low concentrations. C (PKC) inhibitor is a compound that completely inhibits cell death and is PKC dependent. PKC has 10 kinds of problems. shRNA detection is not regulated, and specific inhibitors are used to solve the problem of PKC inhibition and cell death by means of biological methods. The above results show that unsaturated PKC compounds can be induced by PKC.