複雑複素環を有するアルカロイドの網羅的合成と創薬展開

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ポストゲノム時代の医薬品開発では核酸医薬・抗体医薬が注目を集める一方、 コスト面で優位な低分子化合物も依然として重要な創薬シーズである。特に構造多様性を有するアルカロイド類は魅力的な創薬シーズであり、それらを模倣した複雑骨格の自在合成・安定供給は創薬研究推進における不可欠な合成技術となる。申請者は、複雑インドリン環含有のアルカロイドの多くが手つかずの創薬ターゲットであることに着眼し、コア構造となるインドリン連続４置換炭素の構築における新技術創出を目指し、研究を遂行している。ニトロンを用いる[3+2]環化付加反応に着眼し、複雑縮環インドリン構造の一挙構築に成功した。本手法は、コプシアアルカロイド合成を指向した[3+2]環化付加反応のワンポット化から着想を得たものであり、反応基質としての用途が限定されていたイサトゲン誘導体を利用する新しい合成反応の開発に展開した。通常のアルケンに加え、酸素及び窒素官能基化されたアルケンやアレン・アルキン・ベンザインなど多様な多重結合に応用できることも見出した。いずれも生成物の位置及び立体選択性は予測可能であり、多官能性複雑縮環インドリン化合物の簡便合成における有力な選択肢となった。一方、シアノ化によるイサトゲンの位置選択的４置換炭素の構築も確立した。本手法では、ホウ素触媒が２位シアノ化に特異的に有効であることを見出した。他のルイス酸触媒ではほとんど反応が進行しないのは、基質中の鍵元素（ケイ素と窒素）がホウ素触媒によって同時活性化されるためと推察される。