膜タンパクの局在制御に基づくがん悪性化克服法の研究

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濾胞性リンパ腫の再発率が高い原因として、継続的な治療薬曝露により薬物を細胞内から細胞外へと排出するトランスポーターの機能が亢進し、抵抗性を獲得しているのではないか、と考え、検討を行った。本年度は、まず2種の濾胞性リンパ腫細胞株（Sci-1およびMinami-1）を用いて、濾胞性リンパ腫の治療に用いられるP-糖タンパク質（P-gp）等の基質抗がん薬であるドキソルビシン（Dox）およびビンクリスチン（Vinc）を継続暴露したときの、排出系トランスポーターのmRNA発現量、P-gpの輸送機能および薬物耐性能の変動について評価した。その結果、排出系トランスポーターであるP-gp、乳がん耐性タンパク質（BCRP）およびがん多剤耐性関連タンパク質（MRP2）いずれのmRNA発現量も上昇していたが、特にP-gpのmRNA発現量増加が顕著であった。そこで、P-gpの輸送機能を評価したところ、2種の細胞株いずれにおいても、DoxやVincを持続曝露によって、排出クリアランスの有意な増加と、この増加に対してP-gp阻害薬による有意な抑制が確認された。したがって、DoxやVincを持続曝露した細胞においては、P-gpの発現量増加による輸送機能亢進が引き起されていることが示唆された。また、DoxやVincに対する薬物耐性能の変化を明らかにするべく、感受性試験により細胞生存率を50％に低下させる各抗がん薬の濃度（IC50）を算出したところ、未処理の細胞群と比較してDoxやVincを持続曝露した細胞群で有意な増加が認められた。さらに、この増加に対しても、Ｖｅｒａによる有意な阻害が認められたことから、治療薬に持続曝露された細胞はP-gpの機能亢進に基づいた耐性能を獲得するものと考えられた。