膜タンパクの局在制御に基づくがん悪性化克服法の研究

基于膜蛋白定位控制如何克服癌症恶性肿瘤的研究

• 批准号: 22K06782
• 负责人: 矢野 健太郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yokohama College of Pharmacy
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06782/
• 关键词: P-糖タンパク質; がん薬物耐性; 濾胞性リンパ腫; 排出系トランスポーター; 抗がん薬; CD44; 薬物耐性; 転移能; 膜裏打ちタンパク

濾胞性リンパ腫の再発率が高い原因として、継続的な治療薬曝露により薬物を細胞内から細胞外へと排出するトランスポーターの機能が亢進し、抵抗性を獲得しているのではないか、と考え、検討を行った。本年度は、まず2種の濾胞性リンパ腫細胞株（Sci-1およびMinami-1）を用いて、濾胞性リンパ腫の治療に用いられるP-糖タンパク質（P-gp）等の基質抗がん薬であるドキソルビシン（Dox）およびビンクリスチン（Vinc）を継続暴露したときの、排出系トランスポーターのmRNA発現量、P-gpの輸送機能および薬物耐性能の変動について評価した。その結果、排出系トランスポーターであるP-gp、乳がん耐性タンパク質（BCRP）およびがん多剤耐性関連タンパク質（MRP2）いずれのmRNA発現量も上昇していたが、特にP-gpのmRNA発現量増加が顕著であった。そこで、P-gpの輸送機能を評価したところ、2種の細胞株いずれにおいても、DoxやVincを持続曝露によって、排出クリアランスの有意な増加と、この増加に対してP-gp阻害薬による有意な抑制が確認された。したがって、DoxやVincを持続曝露した細胞においては、P-gpの発現量増加による輸送機能亢進が引き起されていることが示唆された。また、DoxやVincに対する薬物耐性能の変化を明らかにするべく、感受性試験により細胞生存率を50％に低下させる各抗がん薬の濃度（IC50）を算出したところ、未処理の細胞群と比較してDoxやVincを持続曝露した細胞群で有意な増加が認められた。さらに、この増加に対しても、Ｖｅｒａによる有意な阻害が認められたことから、治療薬に持続曝露された細胞はP-gpの機能亢進に基づいた耐性能を獲得するものと考えられた。

我们考虑了卵泡淋巴瘤的高复发性，因为人们认为连续暴露于治疗药物可能会增加转运蛋白的功能，这些转运蛋白的功能从细胞内外排出药物，从而增加耐药性，并且患者达到了耐药性。今年，我们首先评估了排泄系统转运蛋白的mRNA表达水平的变化，P-gp的转运功能和药物抗药性时，阿霉素（DOX）（dox）和vincristine（vinc），底物抗癌药物，诸如P-甘露糖蛋白（P-GP）的底物抗癌药物（p-gp），用于使用两种类型的follicular-lympholicuart-lymphlicar lymphlic lycphlic lycphlic lycphlic lycphlic lycphlic forlic（p- gp）。 Minami-1）。结果，排泄系统转运蛋白P-gp，乳腺癌抗性蛋白（BCRP）和癌症多药耐药相关蛋白（MRP2）的mRNA表达水平均增加，但P-gp的mRNA表达水平尤其明显。因此，当评估P-gp的运输功能时，证实持续暴露于DOX和VINC显着增加，并且在两种细胞系中，P-gp抑制剂都会显着抑制这种增加。因此，有人提出，P-gp的表达增加会导致暴露于DOX或VINC的细胞中的跃升。此外，为了澄清对DOX和VINC的耐药性变化，当使用易感性测试计算每种抗癌药物的浓度（IC50）将细胞存活率降低至50％时，与未经治疗的细胞相比，暴露于DOX和VINC的细胞中观察到显着增加。此外，由于观察到Vera的显着抑制会增加这种增加，因此人们认为，持续暴露于治疗剂的细胞会根据P-gp的多动症获得抗药性。

项目成果

濾胞性リンパ腫の治療薬に対する薬物耐性およびP-糖タンパク質(P-gp)の影響.

滤泡性淋巴瘤治疗药物的耐药性及P-糖蛋白（P-gp）的影响。

• 发表时间: 2022
• 作者: 林知亜樹;水口勇輝;矢野健太郎;岩瀬由美子;荻原琢男;桒原隆.
• 通讯作者: 桒原隆.

Involvement of P-gp in Increased Drug Resistance of Follicular Lymphoma by Continuous Exposure to Therapeutic Agents.

P-gp 通过持续暴露于治疗药物而增加滤泡性淋巴瘤的耐药性。

• 发表时间: 2022
• 作者: Kentaro Yano;Takuo Ogihara;Takashi Kuwabara.
• 通讯作者: Takashi Kuwabara.

濾胞性リンパ腫における治療薬誘発性のP-gpの機能上昇が薬物耐性に及ぼす影響

治疗药物诱导的 P-gp 功能增加对滤泡性淋巴瘤耐药性的影响

• 发表时间: 2023
• 作者: 林知亜樹;水口勇輝;矢野健太郎;岩瀬由未子;荻原琢男;桒原隆.
• 通讯作者: 桒原隆.

エトポシドによる消化管P-gpの即時的機能亢進とそのメカニズム.

依托泊苷速效增强胃肠道P-gp功能及其机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 矢野健太郎;荻原琢男;桒原隆.
• 通讯作者: 桒原隆.