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Elucidation of the pathogenesis and new therapeutic strategies for brain- and gut-related steatohepatitis based on brain-derived neurotrophic factor

基于脑源性神经营养因子阐明脑和肠道相关脂肪性肝炎的发病机制和新的治疗策略

基本信息

批准号：
22K07024
负责人：
常山幸一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は世界中で増加の一途にある難治性進行性疾患である。脳由来神経栄養因子（BDNF）は、もともと脳の神経細胞の生存、分化、シナプス可塑性を促進する成長因子として発見されたが、研究代表者らはBDNFが減少したうつ病モデルマウスが、肥満やインスリン抵抗性といった代謝障害を背景として高度のNAFLDを発症することに気づいた。2022年度はBDNFのNAFLD発症進展への関与を明らかにするため、動物モデルを用いた解析を行った。雄のBDNFヘテロノックアウトマウス（BDNF+/-）とコントロールマウス（BDNF+/+）を普通食で集団飼育し、10ヶ月齢で全身の臓器を病理組織学的に解析した。肝臓の組織学的所見は、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）Clinical Research Network Scoring Systemを使用してスコア化した。また、肝組織を用いてRNA-seq解析や免疫染色による病態解析を実施した。その結果、BDNF+/-マウスは、肥満や高血糖、高インスリン血症を示し、肝臓ではNASH患者同様にZone 3有意の脂肪変性、好中球浸潤を伴う小葉炎、バルーン化した肝細胞の出現、線維化を惹起したが、心、腎、腸、肺、膵、脾には目立った所見はなかった。内臓脂肪では、変性脂肪細胞がマクロファージに囲まれ、慢性炎症が生じていた。RNA-seqによる遺伝子発現解析では、チトクロームP450ファミリーの発現変化や抗酸化酵素であるグルタチオンSトランスフェラーゼpの減少から、BDNF+/-マウスが酸化ストレス下にあることが示された。本研究により、BDNFの発現低下が、NASHの典型的な病態形成につながることが示された。現在、BDNFプロセッシング不全マウスの検討と併せて、BDNFが介在する脳と肝臓のつながりに腸がどのように介在するかを検討している。

Non-ア, コ, コ, fatty liver disease (NAFLD) is an で increasing にある refractory progressive disease である in the <s:1> world. 脳 by return 経 tech students.their ownship raise factor (BDNF) は, もともと脳のの経 cell survival, differentiation, god シナプス plasticity を promote する growth factor として発 see されたが representatives, research らは BDNF が reduce したうつ disease モデルマウスが, fat against やインスリン resistance といった metabolic handicap of を background として highly の NAFLD Youdaoplaceholder0 occurrence するとにとにづたた. 2022 annual は BDNF の NAFLD 発 disease progress への masato Ming らをかにするため, animal モデルを with いた parsing line をった. Male の BDNF ヘテロノックアウトマウス (BDNF + / -) とコントロールマウス (BDNF + / +) を regular food で団 rearing し, 10 ヶ month 齢で systemic の viscera を pathological histology of に parsing した. The histological findings of the liver are ア, non-ア, コ, and <s:1> of steatohepatitis (NASH). The Clinical Research Network Scoring Systemを is used to <s:1> てスコア and てスコアた. Youdaoplaceholder0 liver tissue を was analyzed by ててRNA-seq や immunostaining による pathological analysis を application た. その results, BDNF + / - マウスは, fat against や high blood sugar, high インスリン disease をし, a routine liver では NASH patients with others に Zone 3 intentionally の fat - resistance, good in infiltrating lobular inflammation を with う, バルーン change しのた liver cells appear, line d を provoked したが, heart, kidney, intestine, lung, Cui, spleen には item set っはた see なかった. Internal fat でで, variable adipocytes がが <s:1> ロファジに囲まれジに囲まれ, chronic inflammation が generation じてたた. RNA - seq による posthumous son 伝発 now parse では, チトクローム P450 ファミリーの発 now - the や resistance to acidic enzyme であるグルタチオン S トランスフェラーゼ p の reduce から, BDNF + / - マウスが acidification ストレス under にあることが shown された. In this study, によによ, low BDNF <s:1>, and typical な pathological formation of NASH <e:1> にながるながるとがとが show された. Now, BDNF プロセッシング insufficiency マウスの検 bummed と and せて, BDNF が dielectric in する脳と routine liver のつながりに intestinal がどのように interface in するかを beg し検ている.