Elucidation of the pathogenesis and new therapeutic strategies for brain- and gut-related steatohepatitis based on brain-derived neurotrophic factor

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非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は世界中で増加の一途にある難治性進行性疾患である。脳由来神経栄養因子（BDNF）は、もともと脳の神経細胞の生存、分化、シナプス可塑性を促進する成長因子として発見されたが、研究代表者らはBDNFが減少したうつ病モデルマウスが、肥満やインスリン抵抗性といった代謝障害を背景として高度のNAFLDを発症することに気づいた。2022年度はBDNFのNAFLD発症進展への関与を明らかにするため、動物モデルを用いた解析を行った。雄のBDNFヘテロノックアウトマウス（BDNF+/-）とコントロールマウス（BDNF+/+）を普通食で集団飼育し、10ヶ月齢で全身の臓器を病理組織学的に解析した。肝臓の組織学的所見は、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）Clinical Research Network Scoring Systemを使用してスコア化した。また、肝組織を用いてRNA-seq解析や免疫染色による病態解析を実施した。その結果、BDNF+/-マウスは、肥満や高血糖、高インスリン血症を示し、肝臓ではNASH患者同様にZone 3有意の脂肪変性、好中球浸潤を伴う小葉炎、バルーン化した肝細胞の出現、線維化を惹起したが、心、腎、腸、肺、膵、脾には目立った所見はなかった。内臓脂肪では、変性脂肪細胞がマクロファージに囲まれ、慢性炎症が生じていた。RNA-seqによる遺伝子発現解析では、チトクロームP450ファミリーの発現変化や抗酸化酵素であるグルタチオンSトランスフェラーゼpの減少から、BDNF+/-マウスが酸化ストレス下にあることが示された。本研究により、BDNFの発現低下が、NASHの典型的な病態形成につながることが示された。現在、BDNFプロセッシング不全マウスの検討と併せて、BDNFが介在する脳と肝臓のつながりに腸がどのように介在するかを検討している。