Elucidation of the molecular pathogenesis of schizophrenia based on a novel pentosidine-producing pathway

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マウス初代培養神経細胞にグルクロン酸（GlcA）を添加することにより、添加量及び時間依存的にペントシジン（PEN）が蓄積することを明らかにし、PEN蓄積細胞モデルの確立に成功した。細胞生存率測定を行った結果、PEN蓄積による細胞死の顕著な誘導は生じないことも明らかとなった。また、RNA-seqによる網羅的な遺伝子発現解析の結果、GlcA添加・PEN蓄積により、112個の遺伝子発現が有意に増加し、19個の遺伝子発現が有意に減少した。さらに、発現変動遺伝子を用いたGene Ontologyエンリッチメント解析では、ミトコンドリア機能遺伝子やリボソーム関連遺伝子、細胞外マトリクス関連遺伝子に変動が認められ、Pathwayエンリッチメント解析では糖鎖修飾関連遺伝子に変動が認められた。臨床医学的な解析においては、統合失調症患者は健常者と比較してGlcA値の増加を示した（患者218名および健常者117名）。年齢と性別を調整したロジスティック回帰分析でも、統合失調症と血漿中GlcA濃度との有意な関連性が示され、GlcAが1SD（標準偏差）増加すると統合失調症のオッズは約2倍増加した。また、臨床的特徴のうち、GlcAは罹病期間およびPANSSの陰性症状合計得点と有意に関連していることを見出した。一方、PEN合成阻害剤のスクリーニングにおいては、天然化合物を用いたin vitro解析系により、PEN合成阻害に関与する特長的な分子骨格の同定まで完了した。