ヒストンセロトニン化による新規エピジェネティック制御を介した心不全の分子機構

心疾患は、ほとんどが環境要因や遺伝的素因が複雑に影響し発症する多因子疾患である。環境因子がどのように遺伝子情報に作用するかについては、エピジェネティクスと呼ばれるDNAの配列変化によらない遺伝子発現を制御・伝達するシステムが重要な役割を果たしている。最近、モノアミンの一つであるセロトニンがヒストンH3の5番目のグルタミンと共有結合して、遺伝子発現制御及び細胞の分化誘導に関わる新しいヒストン修飾であることが明らかになってきた。本研究の目的は、ヒストンセロトニン化の心臓における役割を解明することである。そのため、ヒストンセロトニン化に関与する組織トランスグルタミナーゼ2（TGM2）の心筋細胞特異的ノックアウトマウスを用いて心不全の病態モデルでの解析を行う。当該年度は、心筋細胞特異的TGM2ノックアウトマウスを確立した。TGM2floxマウスとMHCプロモーター下でCreリコンビナーゼを発現するトランスジェニックマウスとを交配した。結果TGM2ノックアウトマウスはメンデルの法則での遺伝子型比率で生まれ、発達異常は認めなかった。TGM2ノックアウトマウスにおける心臓TGM2蛋白発現をウエスタンブロッティングで解析し、TGM2のノックアウトを確認した。8週齢のマウスのベースラインで、心エコーによる心機能解析を行い、心臓を含む各臓器重量を測定した。病態モデルとして、圧負荷心不全モデル、HFpEFモデルを作成して、TGM2ノックアウトマウスの表現型を解析している。

心疾患は、ほとんどが環境要因や遺伝的素因が複雑に影響し発症する多因子疾患である。環境因子がどのように遺伝子情報に作用するかについては、エピジェネティクスと呼ばれるDNAの配列変化によらない遺伝子発現を制御・伝達するシステムが重要な役割を果たしている。最近、モノアミンの一つであるセロトニンがヒストンH3の5番目のグルタミンと共有結合して、遺伝子発現制御及び細胞の分化誘導に関わる新しいヒストン修飾であることが明らかになってきた。本研究の目的は、ヒストンセロトニン化の心臓における役割を解明することである。そのため、ヒストンセロトニン化に関与する組織トランスグルタミナーゼ2（TGM2）の心筋細胞特異的ノックアウトマウスを用いて心不全の病態モデルでの解析を行う。当該年度は、心筋細胞特異的TGM2ノックアウトマウスを確立した。TGM2floxマウスとMHCプロモーター下でCreリコンビナーゼを発現するトランスジェニックマウスとを交配した。結果TGM2ノックアウトマウスはメンデルの法則での遺伝子型比率で生まれ、発達異常は認めなかった。TGM2ノックアウトマウスにおける心臓TGM2蛋白発現をウエスタンブロッティングで解析し、TGM2のノックアウトを確認した。8週齢のマウスのベースラインで、心エコーによる心機能解析を行い、心臓を含む各臓器重量を測定した。病態モデルとして、圧負荷心不全モデル、HFpEFモデルを作成して、TGM2ノックアウトマウスの表現型を解析している。