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肺高血圧症の微小血栓形成における血小板因子Myl9の役割解明と新規治療基盤構築

阐明血小板因子Myl9在肺动脉高压微血栓形成中的作用并构建新的治疗平台

基本信息

批准号：
22K08251
负责人：
栗山祥子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

肺高血圧症（PH）は、集学的治療が可能になった現在においても、治療抵抗例には肺移植が必要になる難治性の疾患である。重症例ではたった数歩の歩行すら困難となるその病態は多様な病態が複雑に交絡する。膠原病、感染症などの慢性炎症のみならず、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)などの急性炎症にも続発し、炎症機構の関与が濃厚と考えられている。急性期、慢性期共に、肺の血管内皮細胞障害を特徴とし、微小血栓形成及び凝固線容系異常が病態の増悪に寄与すると考えられているものの、炎症機構の相互関係の詳細は不明であり、各々独立した病態として考えることが通常であった。そこで本研究では、PHの凝固線容系と炎症の病態における、活性化T細胞に発現するCD69のリガンドであるミオシン軽鎖（Myl9/12）の関与に着目した。Myl9/12は炎症反応に伴って血小板から放出される因子であり、申請者はPHの血管内でMyl9/12が網目構造を形成し、活性化血小板が捕捉されていることを見出している。急性期PHモデルとしてアラキドン酸投与による急性肺血栓塞栓モデルを用い、抗Myl9/12抗体の予防的投与を行ったのちに実験的肺塞栓の誘発を行ったところ、抗Myl9/12抗体投与群はコントロール抗体投与群と比較し、肺動脈圧の急激な上昇が抑制される傾向を認めた。さらに、ヒトPAHと同様の血管病変を有するPAHモデルマウスを用いて、血小板を減少する抗体を予防的に投与したところ、PAHモデルマウスの血管内のMyl9/12網目構造形成が抑制され、血管内の血栓が減少し、肺高血圧症の血行動態が改善したことを確認した。

The treatment of pulmonary hypertension (PH) and collection of drugs may be necessary for the treatment of lung transplantation. In severe cases, there are multiple symptoms, complications and complications. Primary disease, infectious disease, chronic inflammation, acute respiratory compulsive syndrome (ARDS), acute inflammation, acute inflammation, acute respiratory syndrome, acute respiratory syndrome, acute respiratory The symptoms of acute and chronic phase, pulmonary vascular endothelial cell dysfunction, microthrombosis and coagulation are common, and the pathologic signs of microthrombosis and clotting are common. The inflammation mechanism is not known to each other, and the pathological symptoms of each disease are usually affected. In this study, PH coagulation was characterized by inflammation, pathological symptoms, activation of T cells, CD69 response and eye contact. Myl9/12 anti-inflammatory response was accompanied by thrombocytopathic release of cytokines, PH, intravascular Myl9/12, and activated platelet capture. In the acute phase of PH, acute pulmonary thromboembolism, anti-Myl9/12 antibody, acute pulmonary thromboembolism, acute pulmonary thromboembolism, In patients with vascular disease, there are some drugs such as anti-PAH, anti-platelet antibody, PAH, intravascular Myl9/12 network formation inhibition, intravascular thrombus reduction, pulmonary hypertension and pulmonary hypertension.