肺高血圧症の微小血栓形成における血小板因子Myl9の役割解明と新規治療基盤構築

肺高血圧症（PH）は、集学的治療が可能になった現在においても、治療抵抗例には肺移植が必要になる難治性の疾患である。重症例ではたった数歩の歩行すら困難となるその病態は多様な病態が複雑に交絡する。膠原病、感染症などの慢性炎症のみならず、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)などの急性炎症にも続発し、炎症機構の関与が濃厚と考えられている。急性期、慢性期共に、肺の血管内皮細胞障害を特徴とし、微小血栓形成及び凝固線容系異常が病態の増悪に寄与すると考えられているものの、炎症機構の相互関係の詳細は不明であり、各々独立した病態として考えることが通常であった。そこで本研究では、PHの凝固線容系と炎症の病態における、活性化T細胞に発現するCD69のリガンドであるミオシン軽鎖（Myl9/12）の関与に着目した。Myl9/12は炎症反応に伴って血小板から放出される因子であり、申請者はPHの血管内でMyl9/12が網目構造を形成し、活性化血小板が捕捉されていることを見出している。急性期PHモデルとしてアラキドン酸投与による急性肺血栓塞栓モデルを用い、抗Myl9/12抗体の予防的投与を行ったのちに実験的肺塞栓の誘発を行ったところ、抗Myl9/12抗体投与群はコントロール抗体投与群と比較し、肺動脈圧の急激な上昇が抑制される傾向を認めた。さらに、ヒトPAHと同様の血管病変を有するPAHモデルマウスを用いて、血小板を減少する抗体を予防的に投与したところ、PAHモデルマウスの血管内のMyl9/12網目構造形成が抑制され、血管内の血栓が減少し、肺高血圧症の血行動態が改善したことを確認した。

肺高血圧症（PH）は、集学的治療が可能になった現在においても、治療抵抗例には肺移植が必要になる難治性の疾患である。重症例ではたった数歩の歩行すら困難となるその病態は多様な病態が複雑に交絡する。膠原病、感染症などの慢性炎症のみならず、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)などの急性炎症にも続発し、炎症機構の関与が濃厚と考えられている。急性期、慢性期共に、肺の血管内皮細胞障害を特徴とし、微小血栓形成及び凝固線容系異常が病態の増悪に寄与すると考えられているものの、炎症機構の相互関係の詳細は不明であり、各々独立した病態として考えることが通常であった。そこで本研究では、PHの凝固線容系と炎症の病態における、活性化T細胞に発現するCD69のリガンドであるミオシン軽鎖（Myl9/12）の関与に着目した。Myl9/12は炎症反応に伴って血小板から放出される因子であり、申請者はPHの血管内でMyl9/12が網目構造を形成し、活性化血小板が捕捉されていることを見出している。急性期PHモデルとしてアラキドン酸投与による急性肺血栓塞栓モデルを用い、抗Myl9/12抗体の予防的投与を行ったのちに実験的肺塞栓の誘発を行ったところ、抗Myl9/12抗体投与群はコントロール抗体投与群と比較し、肺動脈圧の急激な上昇が抑制される傾向を認めた。さらに、ヒトPAHと同様の血管病変を有するPAHモデルマウスを用いて、血小板を減少する抗体を予防的に投与したところ、PAHモデルマウスの血管内のMyl9/12網目構造形成が抑制され、血管内の血栓が減少し、肺高血圧症の血行動態が改善したことを確認した。