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急性骨髄性白血病で高発現する好中球エラスターゼの機能解明と新規治療開発

阐明在急性髓性白血病中高表达的中性粒细胞弹性蛋白酶的功能以及新疗法的开发

基本信息

批准号：
22K08474
负责人：
石川裕一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

CBF-AMLおよび他のAML患者試料60例を用いてAML細胞における、好中球エラスターゼ遺伝子群、ELANE、PRTN3、AZU1の発現量について定量PCR解析を実施した。ほとんど全てのAML細胞で、これら３遺伝子の発現が認められ、その発現量は概ね相関していたが、FAB分類における一部病型においては乖離が認められた。また、CBF-AMLでは、APLを除いた他のAMLと比較して、PRTN3に加えて、ELANEにおいても有意な高発現が認められた。一方、AZA1についてはその発現量に有意差は認められなかった。引き続き、これら発現量とAML病型、染色体・遺伝子異常、予後などの臨床情報との統合解析を行い、これら遺伝子群の高発現、異常転写産物発現の臨床的意義、関連する分子異常についてその詳細を明らかにする。また、40例のAML患者細胞で抗悪性腫瘍剤、FLT3阻害剤、BCL2阻害剤など各種分子標的薬と共に培養し、これら薬剤のin vitroにおける細胞増殖抑制効果と好中球エステラーゼ遺伝子群の発現量について解析を行い、併存する遺伝子変異などとの統合解析を実施中である。次いで、再発難治性FLT3遺伝子変異陽性AML細胞を免疫不全マウス（NOGマウス）に移植して樹立した、患者由来AML細胞異種移植マウスモデル(AML-PDXモデル)に複数のFLT3阻害剤を投与し、治療後の残存細胞におけるシングルセルRNAシークエンスから得られたデータの解析を実施した。一部のFLT3阻害剤の治療後残存細胞では、ELANE、PRTN3、AZU1の好中球エラスターゼ遺伝子群を高発現するクラスターが認められ、好中球エラスターゼ遺伝子発現と分子標的治療の有効性、治療抵抗性との関わりが示唆された。

60 samples of CBF-AML and other AML patients were analyzed by quantitative PCR in the detection of AML cells, ELANE, PRTN3 and AZU1. All AML cells are classified as FAB, and the number of AML cells detected is related to the number of AML cells detected. CBF-AML, APL, other AML, PRTN3, ELANE, etc. One side, AZA1 Introduction, detection, AML phenotype, chromosome, gene abnormality, clinical information of future diagnosis, integrated analysis, high detection of gene subgroup, clinical significance of abnormal gene product detection, molecular abnormality of correlation, detailed description. In addition, 40 AML patients 'cells were treated with anti-tumor agents, FLT3 inhibitors, BCL2 inhibitors, various molecular target agents, co-culture agents, and agents in vitro to inhibit cell proliferation. In addition, the analysis of the immune response of AML cells with refractory FLT3 gene heteropositive cells after transplantation and patient-derived AML cell xenotransplantation (AML-PDX) was performed. Some of the FLT3 inhibitors remain in cells after treatment, and ELANE, PRTN3, AZU1 are highly sensitive to molecular target therapy and therapeutic resistance.