急性骨髄性白血病で高発現する好中球エラスターゼの機能解明と新規治療開発

点击翻译按钮获取中文摘要

CBF-AMLおよび他のAML患者試料60例を用いてAML細胞における、好中球エラスターゼ遺伝子群、ELANE、PRTN3、AZU1の発現量について定量PCR解析を実施した。ほとんど全てのAML細胞で、これら３遺伝子の発現が認められ、その発現量は概ね相関していたが、FAB分類における一部病型においては乖離が認められた。また、CBF-AMLでは、APLを除いた他のAMLと比較して、PRTN3に加えて、ELANEにおいても有意な高発現が認められた。一方、AZA1についてはその発現量に有意差は認められなかった。引き続き、これら発現量とAML病型、染色体・遺伝子異常、予後などの臨床情報との統合解析を行い、これら遺伝子群の高発現、異常転写産物発現の臨床的意義、関連する分子異常についてその詳細を明らかにする。また、40例のAML患者細胞で抗悪性腫瘍剤、FLT3阻害剤、BCL2阻害剤など各種分子標的薬と共に培養し、これら薬剤のin vitroにおける細胞増殖抑制効果と好中球エステラーゼ遺伝子群の発現量について解析を行い、併存する遺伝子変異などとの統合解析を実施中である。次いで、再発難治性FLT3遺伝子変異陽性AML細胞を免疫不全マウス（NOGマウス）に移植して樹立した、患者由来AML細胞異種移植マウスモデル(AML-PDXモデル)に複数のFLT3阻害剤を投与し、治療後の残存細胞におけるシングルセルRNAシークエンスから得られたデータの解析を実施した。一部のFLT3阻害剤の治療後残存細胞では、ELANE、PRTN3、AZU1の好中球エラスターゼ遺伝子群を高発現するクラスターが認められ、好中球エラスターゼ遺伝子発現と分子標的治療の有効性、治療抵抗性との関わりが示唆された。