副腎皮質細胞の形質遷移に着目した細胞層構築・維持と破綻に関する分子基盤の解明

阐明细胞层构建、维护和分解的分子基础，重点关注肾上腺皮质细胞的性状转变

• 批准号: 22K08634
• 负责人: 向井 邦晃
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08634/
• 关键词: アルドステロン; コルチゾール; ステロイドホルモン; 組織構築; 副腎皮質

成体組織では、最終分化形質を備えた細胞の生成、および、特定の形態・構造の形成の過程が制御されている。副腎皮質は、形態的・機能的に分化した細胞層により構築・維持される。皮質細胞層は被膜に並行して同心円状に形成され、これらと直交して被膜下から同一系譜の細胞が中心方向へ配列する。近年、成体副腎皮質に関してマウスを用いた細胞系譜追跡実験により、被膜下に幹・前駆細胞が示された。しかし、幹・前駆細胞から機能分化した細胞層構築の制御機構、過形成や腫瘍化などに関する機構の解明は不十分である。本研究では、副腎皮質組織を被膜から最奥部へ形質が連続的に遷移する細胞集団と見なし、ヒトの副腎皮質ホルモン産生異常を正常細胞の形質遷移からの逸脱と捉える。本研究は、器官・組織の形成や構築、機能制御機構の解明を目指し、組織の修復・再生、過形成・腫瘍化などの病態の制御につながる。近年研究代表者らは、齧歯類の副腎皮質が均質な層構築を示すのに対して、ヒト成人では正常副腎皮質においても層構築が不均質で、アルドステロン産生細胞クラスター(APCC)の形成やホルモン過剰産生腺腫などの層構築からの逸脱が起きることを明らかにした。本課題では、APCC形成などの層構築の維持・逸脱の過程の詳細を明らかにするため、ヒト成人正常副腎皮質を用いて単一細胞遺伝子発現解析を行った。データ解析にはSeurat (version 4) を使用した。副腎皮質細胞を選択するため、被膜細胞、髄質細胞、血管内皮細胞、血液細胞等を除外した。次に皮質細胞を細胞層機能分化マーカー遺伝子の発現レベルにより球状層+APCC、束状層、網状層、その他に分類した。これらの細胞集団を構成する個々の細胞における遺伝子発現の差異を解析することにより、正常副腎皮質細胞の遷移過程が明らかになる。

在成年组织中，控制具有终极分化特征的细胞以及特定形态和结构的形成。肾上腺皮质由形态学和功能分化的细胞层构造和维持。皮质细胞层与同心圆形成与胶囊平行的，同一谱系的细胞从胶囊下方沿着垂直于这些的细胞排列在中心方向上。近年来，使用小鼠在成年肾上腺皮质上使用小鼠的细胞谱系跟踪实验显示了囊下的茎和祖细胞。但是，建造与茎和祖细胞功能区分的细胞层的机制以及与增生和肿瘤发生有关的机制不足。在这项研究中，肾上腺皮质组织被认为是一种细胞群，其连续特征从胶囊到最深的部分进行了连续的性状转变，并且人类中肾上腺皮质激素的异常产生被视为偏离正常细胞的性状转变。这项研究旨在阐明器官和组织的形成和构建，并阐明功能控制机制，从而控制组织修复和再生，增生和肿瘤发生。近年来，研究人员表明，尽管啮齿动物肾上腺皮质表现出均匀的层结构，但在人类成年人中，层构造在正常的肾上腺皮质中是异质的，导致层造成层构建的偏差，例如形成醛固酮酮产生的细胞簇（APCCS）（AP​​CCS）和激素 - 脱胚层。在这个主题中，我们使用正常的人类成人肾上腺皮质分析了单细胞基因表达，以阐明层构建的维持和偏差（例如APCC形成）的细节。 Seurat（版本4）用于数据分析。选择肾上腺皮质细胞，胶囊细胞，髓质细胞，血管内皮细胞，血细胞等。然后根据细胞层功能分化标记基因的表达水平，将皮质细胞分为球形层 + APCC，束层，网状层和其他层。通过分析构成这些细胞群体的单个细胞中基因表达的差异，揭示了正常肾上腺皮质细胞的过渡过程。

项目成果

Changes of the CYP11B2 expressing zona glomerulosa in human adrenals from birth to 40 years of age

人肾上腺表达CYP11B2的肾小球带从出生到40岁的变化

• DOI: 10.1161/hypertensionaha.122.19052
• 发表时间: 2022
• 期刊: Hypertension
• 影响因子: 8.3
• 作者: van de Wiel;E.;Baz;A.-H. C.;Kusters;B.;Mukai;K.;van Bonzel;L.;van Erp;M.;Deinum;J.;Langenhuijsen;J.
• 通讯作者: J.

アルドステロン産生病変の病理と遺伝子変異

醛固酮产生病变的病理学和基因突变

• 发表时间: 2022
• 期刊: 病理と臨床
• 作者: 西本紘嗣郎;杉浦悠毅;向井邦晃;末松 誠
• 通讯作者: 末松 誠

Characterization of Aldosterone-producing Cell Cluster (APCC) at Single-cell Resolution.

• DOI: 10.1210/clinem/dgac394
• 发表时间: 2022-08-18
• 期刊: The Journal of clinical endocrinology and metabolism

Primary aldosteronism and its related disorders

原发性醛固酮增多症及其相关疾病

• DOI: 10.11226/jaesjsts.39.4_250
• 发表时间: 2022
• 期刊: Official Journal of the Japan Association of Endocrine Surgeons and the Japanese Society of Thyroid Surgery
• 作者: 西本紘嗣郎;向井邦晃
• 通讯作者: 向井邦晃

今月の特集2 良性腫瘍の病理と遺伝子異常 副腎皮質腫瘍

本月专题2 良性肿瘤的病理及基因异常 肾上腺皮质肿瘤

• DOI: 10.11477/mf.1542203029
• 发表时间: 2022
• 期刊: 臨床検査
• 作者: 西本紘嗣郎;馬越洋宣;向井邦晃
• 通讯作者: 向井邦晃