視床下部炎症を誘導する自然免疫シグナル経路の解析：摂食調節異常機構の解明

視床下部の炎症反応が、摂食抑制ホルモンであるレプチンのシグナルを障害し、過食になることが肥満の原因の1つであることがわかってきた。我々は、核酸センサーのアダプター分子Stimulator of interferon genes(STING)が、Toll様受容体3(TLR3)やTLR4のアダプター分子TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-beta (TRIF) を介して視床下部炎症を誘導し、レプチンシグナルを障害して過食性肥満の発症に深く関与することを見出している。R4年度は、STING-TRIF経路による視床下部炎症の責任細胞を同定するため、TRIFとSTINGの共発現細胞を解析した。In situ hybridization法により、TRIFが視床下部のミクログリアとアストロサイト、オリゴデンドロサイトに発現し、神経細胞には発現していないことがわかった。また、フローサイトメトリー法および共焦点レーザー顕微鏡の解析により、STINGはミクログリアに選択的に発現していることがわかった。マウス新生児大脳から誘導したミクログリアのSTING遺伝子の発現は、アストロサイトよりも24倍高く、上記結果とも一致した。さらに、高脂肪食を12週間摂餌させたマウスの視床下部においても、STINGはミクログリアに選択的に発現していることが分かった。以上から、STING-TRIF経路による視床下部炎症の責任細胞として、ミクログリアが最有力候補として考えられる。

視床下部の炎症反応が、摂食抑制ホルモンであるレプチンのシグナルを障害し、過食になることが肥満の原因の1つであることがわかってきた。我々は、核酸センサーのアダプター分子Stimulator of interferon genes(STING)が、Toll様受容体3(TLR3)やTLR4のアダプター分子TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-beta (TRIF) を介して視床下部炎症を誘導し、レプチンシグナルを障害して過食性肥満の発症に深く関与することを見出している。R4年度は、STING-TRIF経路による視床下部炎症の責任細胞を同定するため、TRIFとSTINGの共発現細胞を解析した。In situ hybridization法により、TRIFが視床下部のミクログリアとアストロサイト、オリゴデンドロサイトに発現し、神経細胞には発現していないことがわかった。また、フローサイトメトリー法および共焦点レーザー顕微鏡の解析により、STINGはミクログリアに選択的に発現していることがわかった。マウス新生児大脳から誘導したミクログリアのSTING遺伝子の発現は、アストロサイトよりも24倍高く、上記結果とも一致した。さらに、高脂肪食を12週間摂餌させたマウスの視床下部においても、STINGはミクログリアに選択的に発現していることが分かった。以上から、STING-TRIF経路による視床下部炎症の責任細胞として、ミクログリアが最有力候補として考えられる。