Identifizierung und funktionelle Analyse pathogenetischer Mechanismen der sekundären Akuten Myeloischen Leukämie

继发性急性髓系白血病发病机制鉴定及功能分析

• 批准号: 63833494
• 负责人: Dr. Nils Thoennissen
• 金额: --
• 依托单位: Medizinische Klinik A: Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie, Pneumologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/63833494?language=en
• 关键词: Identifizierung; und; funktionelle; Analyse; pathogenetischer

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale Erkrankung hämatopoetischer Zellen, die eine gestörte Ausreifung, eine unkontrollierte Expansion im Knochenmark (KM) sowie eine erhöhte Fähigkeit zur Selbsterneuerung zeigt. Ätiologisch entstehen AMLErkrankungen häufig sekundär als Übergang aus einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder myeloproliferativen Syndrom (MPS) oder nach Zytostatika- bzw. Bestrahlungstherapien (sog. therapieassoziierte AML (t-AML)). Diese sekundären AMLFormen sind auch bei unauffälligem Karyotyp prognostisch ungünstiger. Die Ursachen hierfür, sowie die an der Pathogenese dieser genannten sekundären AML beteiligten Gene sind bisher weitgehend unbekannt. Während des hier beantragten Ausbildungsstipendiums der DFG werden u.a. mittels hochauflösenden Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Chip-Analysen sowie Genexpressionsanalysen spezifisch alterierte Gene bei sekundärer AML, die aus MDS, MPS oder nach zytotoxischer Therapie entstanden ist, identifiziert. Diese Gene bzw. chromosomale Regionen werden im Folgenden sowohl auf die Häufigkeit der Aberrationen genetischer und epigenetischer Art sowie auf ihre pathogenetische Bedeutung hin untersucht. Neben Genexpressionsanalysen in einem größeren Kollektiv werden zudem Kandidatengene mittels Sequenzierung untersucht. Die epigenetische Regulation, insbesondere die DNAHypermethylierung von heterozygot alterierten Genen, wird ebenfalls analysiert werden. In einem weiteren Schritt wird die funktionelle Bedeutung durch Überexpression und si-RNAAnalysen in vitro und schließlich durch retrovirale Transduktion in vivo analysiert werden. Da die schlechte Prognose von sekundären AML-Formen häufig auf eine Resistenz gegenüber Chemotherapeutika zurückzuführen ist, soll die Bedeutung der alterierten Gene in diesem Prozeß ebenfalls untersucht werden. Zusammengefaßt wird dieses Projekt dazu beitragen, sowohl die pathogenetischen Mechanismen von sekundären AML-Formen zu analysieren als auch mittels verbesserter individueller Risikostratifizierung die antileukämische Therapie zu optimieren und langfristig neue Ansatzpunkte für moderne molekulare Therapiestrategien zu liefern.

急性髓细胞白血病（AML）是一种长期的急性白血病，一种非控制性的骨髓扩张，一种非控制性的骨髓扩张（KM），因此是一种自我调节的方法。AMLErkrankungen的诊断主要是由于骨髓增生异常综合征（MDS）或骨髓增生综合征（MPS）或Zytostatika- bzw。Bestrahlungsttherapien（sog.治疗AML（t-AML））。这种AML的形成也是一种独特的核型分析。首先，我们要知道，AML的致病基因可能是一个更容易被发现的基因。DFG韦尔登美国的奖学金单核苷酸多态性（SNP）芯片分析可以对AML患者的基因表达进行特异性分析，包括MDS、MPS或细胞毒性治疗。Diese Gene bzw.染色体区域韦尔登在Folgenden sowohl auf die Häufigkeit der Aberrationen genetischer and epigenetischer Art sowie auf ihre pathogenetische Bedeutung hin untersucht. Neben Genexpressions analysen in einem größeren Kollektiv韦尔登zudem Kandidatenegene mittels Sequenzierung untersucht.本文对表观遗传学调节，即基因变异杂合子的DNA高甲基化进行了韦尔登。在体外表达和si-RNAAnalysen以及体内逆转录病毒转导分析中，Schritt将通过体外表达和si-RNAAnalysen以及体内分析韦尔登来获得功能。AML-型的预后差与化疗耐药有关，但改变基因在治疗过程中的作用是韦尔登。因此，本项目将继续进行，并将分析AML形成的发病机制也包括最佳抗白血病治疗的个体化风险，并为现代分子治疗策略提供新的支持。