Identifizierung und funktionelle Analyse pathogenetischer Mechanismen der sekundären Akuten Myeloischen Leukämie

点击翻译按钮获取中文摘要

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale Erkrankung hämatopoetischer Zellen, die eine gestörte Ausreifung, eine unkontrollierte Expansion im Knochenmark (KM) sowie eine erhöhte Fähigkeit zur Selbsterneuerung zeigt. Ätiologisch entstehen AMLErkrankungen häufig sekundär als Übergang aus einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder myeloproliferativen Syndrom (MPS) oder nach Zytostatika- bzw. Bestrahlungstherapien (sog. therapieassoziierte AML (t-AML)). Diese sekundären AMLFormen sind auch bei unauffälligem Karyotyp prognostisch ungünstiger. Die Ursachen hierfür, sowie die an der Pathogenese dieser genannten sekundären AML beteiligten Gene sind bisher weitgehend unbekannt. Während des hier beantragten Ausbildungsstipendiums der DFG werden u.a. mittels hochauflösenden Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Chip-Analysen sowie Genexpressionsanalysen spezifisch alterierte Gene bei sekundärer AML, die aus MDS, MPS oder nach zytotoxischer Therapie entstanden ist, identifiziert. Diese Gene bzw. chromosomale Regionen werden im Folgenden sowohl auf die Häufigkeit der Aberrationen genetischer und epigenetischer Art sowie auf ihre pathogenetische Bedeutung hin untersucht. Neben Genexpressionsanalysen in einem größeren Kollektiv werden zudem Kandidatengene mittels Sequenzierung untersucht. Die epigenetische Regulation, insbesondere die DNAHypermethylierung von heterozygot alterierten Genen, wird ebenfalls analysiert werden. In einem weiteren Schritt wird die funktionelle Bedeutung durch Überexpression und si-RNAAnalysen in vitro und schließlich durch retrovirale Transduktion in vivo analysiert werden. Da die schlechte Prognose von sekundären AML-Formen häufig auf eine Resistenz gegenüber Chemotherapeutika zurückzuführen ist, soll die Bedeutung der alterierten Gene in diesem Prozeß ebenfalls untersucht werden. Zusammengefaßt wird dieses Projekt dazu beitragen, sowohl die pathogenetischen Mechanismen von sekundären AML-Formen zu analysieren als auch mittels verbesserter individueller Risikostratifizierung die antileukämische Therapie zu optimieren und langfristig neue Ansatzpunkte für moderne molekulare Therapiestrategien zu liefern.