Identifizierung und funktionelle Analyse pathogenetischer Mechanismen der sekundären Akuten Myeloischen Leukämie

Die Akute myeleloische Leukämie (AML) ist eine klonale Erkrankung hämatopoetischer Zellen, Die eine gestörte Ausreifung, eine uncontrollierte Expansion im Knochenmark (KM) sowie eine erhöhte Fähigkeit zur Selbsterneuerung zeigt。Ätiologisch entstehen AMLErkrankungen häufig sekundär als Übergang aus einem骨髓增生异常综合征（MDS）老年骨髓增生综合征（MPS）老年Zytostatika- bzw。Bestrahlungstherapien (sog。治疗相关性AML (t-AML))。Diese sekundären AMLFormen sind auch bei unauffälligem核型预测unstiger。Die Ursachen hierfgr, sowie Die and der pathoese dieser genannten sekundären AML bebeiligten Gene sind bisher weitgehend unbekant。Während des hier beantragten ausbildungsstipenums der DFG werden u.a mittelels hochauflösenden单核苷酸多态性（SNP）芯片分析基因表达分析spezifisch替代基因sekundärer AML， die aus MDS， MPS， der nzytotoxischer治疗专家，鉴定。疾病基因。染色体区域研究在Folgenden中进行，在畸变遗传学和表观遗传学中进行，在病理遗传学中进行。Neben基因表达分析在einem größeren Kollektiv werden zudem候选基因mitterels Sequenzierung untersut。表观遗传调控（epigenetische Regulation, insbesonere Die dna），高甲基化基因（hypermethyllierung von heterozygot alternationgene），遗传分析[j]。在einem weiteren Schritt - winddie funktionelle Bedeutung durch Überexpression und si- rna体外分析和schließlich durch逆转录病毒转导的体内分析。Da die schlechte predict von sekundären AML-Formen häufig auf - ine resistance gegener ber chemotherapy apaptika zur<s:1> ckzuf<e:1> hren 1, soll die Bedeutung der alternative Gene in diesem Prozeß ebenfalls untersucht werden。Zusammengefaßt wwdies Projekt dazu beragen, sowohl die pathogentischen Mechanismen von sekundären AML-Formen zu analysieren als auch mittelels verbesserter individueller isikostratifizierung die antileukämische Therapie zu optimieren and langfristig neue Ansatzpunkte f<e:1>现代分子治疗策略研究生命。

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale Erkrankung hämatopoetischer Zellen, die eine gestörte Ausreifung, eine unkontrollierte Expansion im Knochenmark (KM) sowie eine erhöhte Fähigkeit zur Selbsterneuerung zeigt. Ätiologisch entstehen AMLErkrankungen häufig sekundär als Übergang aus einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder myeloproliferativen Syndrom (MPS) oder nach Zytostatika- bzw. Bestrahlungstherapien (sog. therapieassoziierte AML (t-AML)). Diese sekundären AMLFormen sind auch bei unauffälligem Karyotyp prognostisch ungünstiger. Die Ursachen hierfür, sowie die an der Pathogenese dieser genannten sekundären AML beteiligten Gene sind bisher weitgehend unbekannt. Während des hier beantragten Ausbildungsstipendiums der DFG werden u.a. mittels hochauflösenden Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Chip-Analysen sowie Genexpressionsanalysen spezifisch alterierte Gene bei sekundärer AML, die aus MDS, MPS oder nach zytotoxischer Therapie entstanden ist, identifiziert. Diese Gene bzw. chromosomale Regionen werden im Folgenden sowohl auf die Häufigkeit der Aberrationen genetischer und epigenetischer Art sowie auf ihre pathogenetische Bedeutung hin untersucht. Neben Genexpressionsanalysen in einem größeren Kollektiv werden zudem Kandidatengene mittels Sequenzierung untersucht. Die epigenetische Regulation, insbesondere die DNAHypermethylierung von heterozygot alterierten Genen, wird ebenfalls analysiert werden. In einem weiteren Schritt wird die funktionelle Bedeutung durch Überexpression und si-RNAAnalysen in vitro und schließlich durch retrovirale Transduktion in vivo analysiert werden. Da die schlechte Prognose von sekundären AML-Formen häufig auf eine Resistenz gegenüber Chemotherapeutika zurückzuführen ist, soll die Bedeutung der alterierten Gene in diesem Prozeß ebenfalls untersucht werden. Zusammengefaßt wird dieses Projekt dazu beitragen, sowohl die pathogenetischen Mechanismen von sekundären AML-Formen zu analysieren als auch mittels verbesserter individueller Risikostratifizierung die antileukämische Therapie zu optimieren und langfristig neue Ansatzpunkte für moderne molekulare Therapiestrategien zu liefern.