ソマトスタチンによる腫瘍増殖抑制機構の解析

生长抑素抑制肿瘤生长机制分析

• 批准号: 09877194
• 负责人: 清野 裕
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09877194/
• 关键词: ソマトスタチン; cAMP; G蛋白質; SSTR1; SSTR2; 細胞内情報伝達系; オクトレオチド; 細胞増殖抑制; MAPキナーゼ

ソマトスタチン誘導体であるオクトレオチドは、内分泌腫瘍を中心とした腫瘍の治療に応用されているが、その作用機序は明かではない。そこで本研究においては、ソマトスタチン受容体サブタイプのうちSSTRlとSSTR2の2種類について、発現細胞株を樹立し(CHO-SSTRl、CHO-SSTR2)、それぞれの受容体と共役する細胞内情報伝達系について検討を加えた。CHO-SSTRlにおいてソマトスタチンは細胞内cAMPを低下させる作用があることが認められたが、各種G蛋白サブタイプに対する抗体を用いてソマトスタチンの効果を検討したところ、Gi3に対する抗体にてcAMPの低下効果が阻害されたことから、SSTRlはGi3を介して効果を発揮する事が明らかとなった。またSSTRl発現細胞株においてソマトスタチン負荷により濃度依存性に細胞内IP3産成の亢進が認められた。従ってSSTRlは複数の細胞内情報伝達系と共役する事が明らかとなった。一方SSTR2発現細胞株においてCHO細胞にGi1遺伝子を同時に発現させたときにのみソマトスクチンによるcAMPの低下効果が認められたことから、SSTR2はGilを介して作用することが明らかとなった。またSSTR2はGi1と同時に発現させるとソマトスタチンに対する結合特性が変化し、リガンドに対する親和性が増加することが明らかとなった。従ってソマトスタチン受容体はサブタイプごとに共役するG蛋白質が異なり、それぞれで細胞内情報伝達系との共役が異なる可能性が示唆された。抗腫瘍効果の作用機序を明らかにし、効果の強いアナログを開発するためには、これらの情報伝達系をさらに詳細に検討していくことが必要と考えられた。またSSTR3-SSTR5についても同様の検討が必要と考えられた。

The mechanism of action of the hormone inducer is clear. In this study, two types of receptor, CHO-SSTRl and CHO-SSTR2, were established, and intracellular information transmission systems were discussed. CHO-SSTR1-G1-G2-G3-G1-G2-G2-G3-G3-G2-G3-G3-G2-G3-G2-G3-G4-G3-G4-G3-G3-G4-G4-G3-G4-G4-G3-G4-G SSTRl development cell line is concentration-dependent and IP3 production is elevated. SSTR1 is a complex intracellular information system. SSTR2 was found in CHO cells, and the expression of Gil gene was detected simultaneously. SSTR2 is a combination of Gi1 and Gi 2. The possibility that G proteins may differ from each other in cellular signaling systems is demonstrated. The mechanism of anti-tumor effect is discussed in detail. SSTR3-SSTR5 is the same type of test as SSTR 3.

项目成果

S.Fujimoto et al.: "The novel insulinotropic mechanism of pimobendan : direct enhancement of the exocytotic process of insulin secretory granules by increased Ca^<2+> sensitivity in β cells." Endocrinology. (in press).

S. Fujimoto 等人：“匹莫苯丹的新型促胰岛素机制：通过增加 β 细胞中的 Ca^2+ 敏感性来直接增强胰岛素分泌颗粒的胞吐过程（正在出版）。”

E.Mukai, et al.: "Metabolic inhibition impaires ATP-sensitive K^+channel block by sulfonylurea in pancreatic β cells." Am J Physiol. (in press).

E. Mukai 等人：“代谢抑制会损害胰腺 β 细胞中磺酰脲对 ATP 敏感的 K^+ 通道的阻断作用。”（正在出版）。

Y.Ihara et al.: "Hyperglycemia causes oxidative stress in pancreatic β-cells of GK rats,a model of non-insulin-dependent diabetes mellitus." Diabetes. in press.

Y. Ihara 等人：“高血糖会导致 GK 大鼠的胰腺 β 细胞氧化应激，这是一种正在报道的非胰岛素依赖型糖尿病模型。”

Y.Nakai et al.: "Leptin in women with eating disorders." Metabolism. 48(2). 217-220 (1999)

Y.Nakai 等人：“患有饮食失调的女性中的瘦素。”

R.Watanabe et al.: "The MH1 domains of smad2 and smad3 are involved in the regulation of theALK7 signals." Biochem biophys Res Commun. 254(3). 707-712 (1999)

R.Watanabe 等人：“smad2 和 smad3 的 MH1 结构域参与 ALK7 信号的调节。”