Die Bedeutung der "PKC-dependent Protein-Phosphatase 1 Inhibitor" (KEPI) für die Entwicklung und Funktion des Herzens.

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Bereits in früheren Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß die myokardiale Funktion entscheidend vom Phosphorylierungszustand kardialer Proteine abhängt, die insbesondere am Calcium-Stoffwechsel beteiligt sind. Die Proteinphosphatase 1, eine der wichtigsten Serin/Threonin-Phosphatasen im Herzen, wirkt der positiv-inotropen Wirkung myokardialer β-Adrenorezeptoren durch verstärkte Dephosphorylierung von Phospholamban, entgegen. Inhibiert wird die PP1 im Herzen durch den Inhibitor 1. Mithilfe von Affymetrix- Genexpressionsanalysen in erbB2-defizienten Mäuseherzen haben wir einen neuen PP1- Inhibitor identifiziert, KEPI. KEPI (PKC-dependent Protein-Phosphatase 1 Inhibitor) konnte darüberhinaus auch im Komplex mit Troponin-I nachgewiesen werden. In in-situ- Hybridisierungsanalysen konnten wir ferner zeigen, daß KEPI frühembryonal im Ausflußtrakt des Herzens und während der weiteren Entwicklung in allen Herzkammern exprimiert wird. Der Knockdown des KEPI-Homologs im Zebrafischherzen führt zu einer schweren kardialen Dysfunktion mit Zeichen der Wachstumsretardierung. Ziel dieses Projektes ist es über die Mutagenese des KEPI-Gens in der Maus zu untersuchen, welche Rolle KEPI bei der Entwicklung des Säugetierherzens spielt und welche Bedeutung KEPI im adulten Herzen zukommt. Das hier beantragte Projekt soll so zum weiteren Verständnis pathophysiologischer Mechanismen der Herzentwicklung/-funktion beitragen und zu neuen therapeutischen Konzepten führen.