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腸管壁在神経細胞の発生過程におけるエンドセリンB受容体の情報伝達系の役割

内皮素B受体信号转导系统在肠壁神经元发育过程中的作用

基本信息

批准号：
08770028
负责人：
桜井武
金额：
$ 0.64万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ジーンターゲッティングにより作製されたエンドセリンB受容体及びエンドセリン3遺伝子欠損マウス、および自然発症の巨大結腸症マウスの解析から腸管壁神経節細胞の発生過程においてエンドセリンB受容体を介するシグナルが必須であることが明かとなっている。またヒトにおいて遺伝性のヒルシュスプルング病患者のエンドセリンB受容体遺伝子座に点突然変異が見出され、またこの変異(W276C)が受容体の機能に障害を与え、病気の原因となっているということが明らかとなった。最近ヒルシュスプルング病患者のエンドセリンB受容体遺伝子座に6種類(G57S,A183G,T244M,R319W,M374I,P383L)の新たな点突然変異が見出された。本研究ではこの点突然変異がヒルシュスプルング病の原因となり得るか否かを明らかにするため、これらの変異受容体のcDNAを各種培養細胞(COS-7,HEK293,Ltk-,CHO-K1)に発現させ、その機能を解析した。その結果これら6種類の変異受容体は野生型と同程度の親和性でリガンドを結合するものの、A183Gにおいては細胞膜上に発現される受容体数の減少、R319W及びM374Iにおいてはその細胞内情報伝達能の障害、P383Lにおいては細胞膜上に発現される受容体数の減少および情報伝達能の障害の両方が認められた。このことより、これら4種類の点突然変異は受容体の機能を障害し、ヒルシュスプルング病の原因になり得ることが示唆された。またG57S及びT244Mの2種類の変異受容体については調べた限り野生型受容体との差異は認められず、多型であると考えられた。

The analysis of macrocolon disease caused by natural diseases and the development of intestinal ganglion cells must be carried out. A sudden change in the locus of the receptor (W276C) is found in the patient's brain, causing damage to the function of the receptor and the cause of the disease. Recently, six species (G57S, A183G, T244M, R319W, M374I, P383L) of receptor B have been found to be novel in patients with acute leukemia. In this study, we analyzed the development and function of cDNA from various cultured cells (COS-7, HEK293,Ltk-,CHO-K1). The results showed that the six kinds of heteroreceptors were different from wild type and the same degree of affinity, the number of receptors decreased in A183G, the number of receptors decreased in R319W and M374I, the number of receptors decreased in P383L, and the number of receptors decreased in P383L. The four kinds of sudden changes in the function of the receptor are harmful, and the causes of the disease are indicated. G57S and T244M have two types of heteroreceptors, one with the wild type receptor and one with the polytype receptor.