扁桃体機能、情動の制御に関わる新規神経ペプチドの検索とその生理作用の解明

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研究成果報告書情動を作り出すために重要な役割を果たしている扁桃体内における情報の伝達機構については、よく解明されていない。その原因は局在する神経伝達物質とその生理学的な意義に関する情報が乏しいことによると思われる。本研究では、扁桃体に関連し、情動をつかさどる物質を解明することにより、不安神経症、パニック障害や自閉症など、認知と情動の表出にまつわる精神障害の病態生理や治療法に結びつく知見を得ることを目的とした。とくに申請者らが近年同定したNPWとNPBの受容体GPR7は扁桃体の出力系の中継核である中心核に局在している。また、オレキシン産生神経は視床下部に局在するが、扁桃体からの入力があることがわかったため、これらの機能を遺伝子操作マウスを使用して検討した。方法:(1)GPR7のノックアウト(KO)マウスをもちいて、不安や恐怖に関連する行動実験を行った。行動実験にはオープンフィールドテスト、高架式十字迷路、明暗箱、Cued and contextual fear conditioningを行った。(2)ヒトオレキシンオレキシンプロモーターをもちいて、破傷風毒素の断片を逆行性のトレーサーとしてオレキシン神経に発現させることによりオレキシン神経の入力系を明らかにした。またその生理的意義を明らかにするためにオレキシンKOマウスやオレキシン神経除去マウスを用いた解析を行った。結果:GPR7を欠損させたマウスにおいては空間記憶に問題ないものの、不安行動の亢進、文脈による恐怖条件づけに障害が見られることを見出した。従って、NPB、NPW-GPR7の系が不安の表出、恐怖という情動の生成、情動記憶の生成に重要な役割を持っていることが明らかになった。一方、オレキシン神経の電気生理学的解析および、逆行性トレースの結果、オレキシン神経に辺縁系からの入力が豊富にあることが明らかになった。さらに、オレキシン神経を欠損させたマウスにおいで情動に伴う自律神経系反応の障害があることを見出した。このことにより、オレキシンと情動-自律神経系作用との関係が明らかになった。