Transgenes Mausmodell mit ß-Zell-spezifischer Überexpression des Proteins p8 zur Analyse der p8-vermittelten Expansion, Protektion und Regeneration differenzierter ß-Zellen des endokrinen Pankreas in vivo

具有 p8 蛋白细胞特异性过表达的转基因小鼠模型，用于分析 p8 介导的体内内分泌胰腺分化细胞的扩增、保护和再生

• 批准号: 75117913
• 负责人: Dr. Günter Päth
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Innere Medizin II - Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie und Infektiologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/75117913?language=en
• 关键词: Transgenes; Mausmodell; mit; Zell; spezifischer

Die Insulin produzierende ß-Zellmasse des endokrinen Pankreas ist essentiell für die Regulation des Blutzuckerspiegels. Ihre Anpassung an wechselnde metabolische Anforderungen erfolgt durch ein dynamisches Gleichgewicht zwischen Neubildung und Apoptose von ß-Zellen. Während die Wirkung der prinzipiellen exogenen proliferativen Faktoren (Glucose, Insulin und Wachstumsfaktoren) inzwischen gut untersucht ist, sind die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und Mediatoren noch nicht ausreichend charakterisiert. Vor diesem Hintergrund belegen eigene publizierte Vorarbeiten, dass das intrazelluläre Protein p8 eng mit der Glukose-induzierten Vermehrung von ß-Zellen korreliert ist und gentechnisch überexprimiert die Proliferation von INS-1E und primären menschlichen ß-Zellen in vitro und nach Transplantation in vivo steigert. Hierbei zeigten die durch p8 expandierten ß-Zellen keine Anzeichen für De- bzw. Transdifferenzierung und wiesen eine normale basale und Glukose-stimulierte Insulinsekretion auf. Darüber hinaus ist p8 in der Literatur als Inhibitor von Caspasen und als Mediator von Gewebeschutz bei experimentell induzierter Pankreatitis beschrieben. Die Kombination von proliferativen und protektiven Eigenschaften weist p8 als regenerativen Faktor aus. Dies bestätigt sich auch in unseren aktuellsten Vorarbeiten, welche die Stimulation der endogenen p8 Genexpression in INS-1E durch die diabetogene Substanz Streptozotocin (STZ) und eine gesteigerte Überlebensrate von STZ-behandelten INS-1E mit transienter p8 Überexpression belegen. Auf der Basis dieser in vivo-Erkenntnisse sollen die Effekte einer ß-Zell-spezifischen p8-Überexpression auf die ß-Zellmasse unter normalen Bedingungen und unter dem Einfluss von STZ nun in einem transgenen Mausmodell in vivo näher untersucht werden. Wir gehen davon aus, dass die mit diesem Mausmodell gewonnenen Erkenntnisse zum Verständnis der molekularen Regulation der Adaption und Reneration der ß-Zellmasse beitragen und für die Entwicklung zukünftiger Strategien der Therapie des Diabetes mellitus von Nutzen sein können.

Die Insulin produzierende Escherichia-Zellychia des endokrinen Pankreas ist essentiell für die Regulation des Blutzuckerspiegels.它是通过一种由β-Zellen引起的新生儿和凋亡的动态代谢过程而产生的。当葡萄糖、胰岛素和Wachstumsfaktoren（葡萄糖、胰岛素和Wachstumsfaktoren）的主要外源性因子（Wirkung der prinzipiellen exogenen proliferativen Faktoren）被发现时，分子机制和介体的基本原理还没有得到充分的验证。为了进一步了解细胞内p8蛋白的特性，通过对INS-1 E和原发性Menschlichen-Zellen的葡萄糖诱导的抑制作用，可以在体外和体内移植后检测INS-1 E和原发性Menschlichen-Zellen的增殖。他们通过第8次扩张来实现这一目标--泽伦没有为德·贝兹瓦做任何准备。Transdifferenzierung和维森一个正常的基础和葡萄糖刺激胰岛素分泌auf。在实验性诱导胰腺炎的文献中，Caspasen的抑制剂和Gewebeschutz的介导剂是第8页。增殖和保护特征的结合是再生因子。糖尿病基因链脲佐菌素（STZ）刺激INS-1 E内源性p8基因表达，并对STZ处理的INS-1 E瞬时p8基因表达进行有效调控。在体内实验的基础上，我们可以确定STZ对正常人的β-Zell 8特异性表达的影响，以及STZ对韦尔登体内转基因模型的影响。我们已经知道，使用这种模型可以有效地调节糖尿病患者的适应性和再生性的分子调节，并促进糖尿病治疗的发展。