恒常活性化型USP8による難治性疾患クッシング病の発症機構の解明と治療法の開発

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クッシング病は、下垂体腫瘍から副腎皮質刺激ホルモンが過剰に産生されて引き起こる難治性疾患である。クッシング病患者の下垂体腫瘍では、脱ユビキチン化酵素USP8に高い頻度で遺伝子変異が生じている。この変異を持つ変異型USP8は、野生型に比べて恒常的に高い酵素活性を示すが、詳細な活性化機構はよくわかっていない。これまでの研究から、USP8は分子内にWW-likeドメインを有しており、このドメインを使って自身の酵素活性を阻害していることがわかっている。2022年度は、このWW-likeドメインによる自己阻害機構に着目し、クッシング病患者で見つかった変異型USP8の活性化機構を解析した。解析の結果、変異型USP8では、変異によって自己阻害機構が野生型に比べて弱まっていることが示唆された。さらに、昨年度、WW-likeドメインに変異を持つ症例が新たに報告された。この変異型USP8についても解析を進めた結果、この場合も自己阻害機構の減弱が酵素活性を強めていることがわかった。このことから、WW-likeドメインによる自己阻害機構の減弱が疾患発症に寄与する可能性が示された。また、これら変異型USP8の細胞内局在を調べた結果、野生型USP8は細胞質に局在しているが、これらの変異型USP8はいずれの変異の場合でも核内に局在することがわかった。したがって、変異型USP8は、核内タンパク質の過度な脱ユビキチン化を介してクッシング病を引き起こす可能性が示された。2023年度は、まず変異型USP8の標的となる核内タンパク質の解析を行う。また、WW-likeドメインによる自己阻害機構の構造生物学的解析や自己阻害機構に立脚したUSP8阻害剤の開発を行う予定である。