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恒常活性化型USP8による難治性疾患クッシング病の発症機構の解明と治療法の開発

阐明由USP8组成型激活引起的疑难杂症库欣病的发病机制及治疗方法的开发

基本信息

批准号：
22KJ1308
负责人：
柿原慧遵
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1308/
关键词：
クッシング病脱ユビキチン化酵素ユビキチン FRET USP8 自己阻害機構

项目摘要

クッシング病は、下垂体腫瘍から副腎皮質刺激ホルモンが過剰に産生されて引き起こる難治性疾患である。クッシング病患者の下垂体腫瘍では、脱ユビキチン化酵素USP8に高い頻度で遺伝子変異が生じている。この変異を持つ変異型USP8は、野生型に比べて恒常的に高い酵素活性を示すが、詳細な活性化機構はよくわかっていない。これまでの研究から、USP8は分子内にWW-likeドメインを有しており、このドメインを使って自身の酵素活性を阻害していることがわかっている。2022年度は、このWW-likeドメインによる自己阻害機構に着目し、クッシング病患者で見つかった変異型USP8の活性化機構を解析した。解析の結果、変異型USP8では、変異によって自己阻害機構が野生型に比べて弱まっていることが示唆された。さらに、昨年度、WW-likeドメインに変異を持つ症例が新たに報告された。この変異型USP8についても解析を進めた結果、この場合も自己阻害機構の減弱が酵素活性を強めていることがわかった。このことから、WW-likeドメインによる自己阻害機構の減弱が疾患発症に寄与する可能性が示された。また、これら変異型USP8の細胞内局在を調べた結果、野生型USP8は細胞質に局在しているが、これらの変異型USP8はいずれの変異の場合でも核内に局在することがわかった。したがって、変異型USP8は、核内タンパク質の過度な脱ユビキチン化を介してクッシング病を引き起こす可能性が示された。2023年度は、まず変異型USP8の標的となる核内タンパク質の解析を行う。また、WW-likeドメインによる自己阻害機構の構造生物学的解析や自己阻害機構に立脚したUSP8阻害剤の開発を行う予定である。

The symptoms of the disease, the pituitary gland, the paraneodermis, the paraneoderma of the pituitary gland, the paraneoderma of the pituitary gland, the paraneodermis of the pituitary gland, the paraneoderma of the pituitary gland, the paraneodermis of the pituitary gland, the parathyroid skin of the pituitary gland, the paraneoderma of the pituitary gland, the parathyroid The pituitary gland of the patient is suffering from the disease, and the enzyme USP8 is very high. The high enzyme activity of wild-type USP8 is higher than that of wild-type, and the activity of wild-type is higher than that of wild-type. In this study, USP8 intramolecular WW-like compounds were detected, and the enzyme activity of the enzyme was blocked. In the year 2022, the WW-like organization was responsible for the analysis of the mechanism for the activation of USP8. The results were analyzed, and the results showed that the wild-type USP8 virus was weaker than the wild-type one. Last year, WW-like reported that there was a new case of illness. The results of the analysis of the results of the analysis of the type of USP8 virus, the results of the analysis, the results of the analysis, the results of the analysis of the results, the results of the analysis of If you don't want to know, WW-like will tell you if you want to prevent the organization from suffering from weak diseases and symptoms, and send it to you to tell you that it is possible. The results showed that the intracellular office of the wild-type USP8, and the wild-type USP8. The risk of disease, the type of USP8, and the degree of disease in the nucleus may be affected by the possibility that the disease will occur. In the year 2023, the analysis line of the first and second type of USP8 in the core was analyzed. The analysis of biological engineering of the self-blocking mechanism, the USP8-blocking mechanism, the USP8-blocking mechanism, the self-blocking mechanism, the organization, the organization and the organization.